米色脂肪细胞通过分泌FGF-21抑制脂肪组织纤维化

Obesity is the soil of insulin resistance and multiple metabolic diseases. We have confirmed adipose tissue fibrosis as an important pathological characteristic of obesity, and the inhibition of adipose tissue fibrosis leads to the improvement of obesity-related metabolic disorder. Browning of white adipose tissue attracts much attention because of its promising potential application. During these years, beige adipocytes originated from the browning process of white adipose tissue have been proved to be paracrine/endocrine functional. It is reported that beige adipocytes produce fibroblast growth factor-21 (FGF-21), and FGF-21 plays a role in the inhibition of hepatic fibrosis. It was suggested in our pre-work that beige adipocytes induced by exercise had the potential to suppress adipose tissue fibrosis with the mechanisms related to FGF-21. Therefore, we proposed that beige adipocytes inhibit adipose tissue fibrosis by secreting FGF-21. For the first time, beige adipocytes, FGF-21 and adipose tissue fibrosis are considered in the same page, which provides a new thought of the mechanism that browning of adipose tissue improves obesity-related metabolic disorders.

肥胖是胰岛素抵抗和多种代谢性疾病的土壤，我们既往证实脂肪组织纤维化是肥胖的重要病理特征，抑制脂肪组织纤维化可改善肥胖相关代谢紊乱。白色脂肪棕色化作为治疗肥胖的最具前景新策略而备受关注，近年来研究发现，棕色化产生的米色脂肪细胞具有旁分泌/内分泌功能。据文献报道，米色脂肪细胞高表达成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)，且FGF-21能够抑制肝脏纤维化。我们的前期工作提示，运动诱导产生的米色脂肪细胞具有抑制脂肪组织纤维化的潜能，机制与FGF-21有关。因此我们提出假设，米色脂肪细胞通过分泌FGF-21抑制脂肪组织纤维化。本研究首次将米色脂肪细胞、FGF-21和脂肪组织纤维化联系起来，对于阐明白色脂肪棕色化改善肥胖相关代谢紊乱的机制提供新思路。

白色脂肪棕色化与代谢性疾病关系密切，棕色化产生的米色脂肪细胞具有旁分泌/内分泌功能。①项目前期按照原研究计划执行，通过运动刺激的方式诱导小鼠白色脂肪棕色化形成米色脂肪，进而体外培养米色脂肪组织。我们发现米色脂肪培养上清具有抑制TGF-β促进白色脂肪纤维化的作用，上清能抑制TGF-β/Smad通路及下游蛋白表达。在进一步寻找上清中起作用分子时遇到困难，暂停了该研究方向。②慢性肾脏病严重危害人类健康，糖尿病肾病是其中重要组分。课题组前期已累计收集数十例人肾脏、脂肪和血浆标本（包括糖尿病肾病患者），因此将研究方向调整到“米色脂肪与肾脏损伤的关系”。通过培养人脂肪组织获得脂肪祖细胞，进而诱导分化为白色脂肪细胞和米色脂肪细胞。我们检测到人米色脂肪细胞表达PENK较白色脂肪细胞更高，结合已知的人循环PENK能够预测慢性肾脏病发生，课题组下一步拟以PENK为桥梁研究米色脂肪与慢性肾脏病的关系。③另一方面，我们在小鼠和细胞层面研究了NETs在BPA引起慢性肾脏损伤中所起的作用。研究发现BPA促进小鼠NETs生成，而用DNase抑制NETs生成后BPA引起的肾脏损伤得到缓解。细胞实验证明BPA促进人中性粒细胞NETs产生，而BPA和NETs对足细胞的损伤在DNase加入后得到缓解。④课题组同时围绕慢性肾脏病展开临床研究，发现人循环中TNFR-1、TNFR-2和游离DNA水平均能预测糖尿病肾病进展，而外周血单核细胞数能预测2型糖尿病合并大血管病变患者全因死亡率。