BMP4通过巨噬细胞调控米色脂肪生成的作用机制研究

The activated beige fat can improve metabolism and prevent obesity. Macrophages participate to regulate beige fat biogenesis. BMP4 can also induce the development and activation of beige adipose tissue. However, the underlying mechanism is yet to be clarified. In our previous studies, we found that BMP4 activated M2 macrophages and inhibited M1 macrophages. The BMP4 conditioned medium of M2 macrophage increased the adipogenesis of beige cells. We make a hypothesis that BMP4 activated macrophage play a role in the development and activation of beige fat. By using cell model of macrophages differentiated from monocytes in bone marrow, cell model of adipocyte differentiation, and transgenic mice with BMP4 overexpression in adipose tissue, we will further investigate the way by which BMP4 regulates the activation of macrophages, and the mechanism that BMP4-activated M2 macrophages stimulates the development and activation of beige fat. These studies might deepen our understanding of the pathogenesis of obesity, and help to identify new therapeutic target to prevent and treat obesity.

白色脂肪的棕色化（米色脂肪生成）有利于预防或治疗肥胖，改善代谢。巨噬细胞调节米色脂肪的生成。我们的研究发现BMP4具有促进米色脂肪生成的功能，但其中的机制有待进一步研究。前期的工作显示： 1）BMP4可以激活M2型巨噬细胞，抑制M1型细胞；2）BMP4激活的M2型条件培养基增强米色脂肪的生成能力。所以，我们推测BMP4通过巨噬细胞调控米色脂肪的生成。本项目将基于前期基础，利用骨髓巨噬细胞体外分化模型、脂肪细胞体外分化模型、脂肪组织特异性过表达BMP4动物模型，结合分子生物学实验以及临床脂肪组织样本的检测，研究BMP4调节巨噬细胞激活的作用和机制，研究BMP4激活的M2型巨噬细胞在米色脂肪生成和功能发挥中作用机制。该研究工作将为肥胖发病机制的研究，探寻预防和治疗肥胖的手段提供科学依据。

肥胖是许多疾病尤其是代谢性疾病的危险因素。肥胖时脂肪组织过度堆积，激活炎症相关信号通路，引起胰岛素抵抗，高血脂和糖尿病。脂肪组织是能量代谢的重要器官，包括储存能量的白色脂肪和消耗能量的棕色脂肪。在一定条件下，白色脂肪内可诱导生成类棕色脂肪（米色脂肪）。在人体内，米色脂肪的含量与体重指数BMI（body mass index）呈负相关，提示米色脂肪在能量平衡中起重要作用，可作为抵御肥胖的靶点。.脂肪组织内的巨噬细胞反应与脂肪组织的代谢状态有关。脂肪组织中巨噬细胞分为抗炎性（M2）和致炎性（M1）两种。 M2型巨噬细胞是构成机体脂肪组织中常驻巨噬细胞的主要成分，参与维持脂肪组织内的代谢平衡；肥胖状态下体内状态倾向对M1型巨噬细胞的募集，它们环绕在坏死的脂肪细胞周围，形成皇冠状结构，分泌促炎因TNFα及 IL-6等，引发脂肪组织中的轻度炎症，诱发胰岛素抵抗。.基于我们的前期结果，本课题利用细胞和动物模型开展了一系列研究，发现：.1）BMP4促进M2型巨噬细胞的激活，抑制M1型巨噬细胞的激活；BMP4调节的M2型巨噬细胞激活具有明显的促进米色脂肪生成的效应，使脂肪细胞获得米色功能，也能促进脂肪组织血管的新生。.2）在米色脂肪生成的过程中，组胺受体H4（HrH4）也参与调节作用。HrH4在皮下脂肪组织中表达受冷刺激诱导，其激活能够促进皮下脂肪米色化。.3）脂肪细胞BMPR2缺陷导致脂代谢异常，诱发脂肪细胞死亡，致炎的M1型巨噬细胞浸润，产生大量的炎性因子，进一步促进脂肪细胞死亡，脂肪组织功能受损。.4）BMP4调节脂代谢的作用部分通过增加去饱和酶SCD1的表达，不饱和脂肪酸-油酸生成增加，有利于脂肪酸的氧化利用，米色活性增强。.综上所述，我们认为BMP4调节脂肪细胞和巨噬细胞，协调细胞间的相互交流，促进了米色脂肪的生成和功能发挥。BMP信号可作为抗肥胖药物或治疗手段的潜在靶点。