一类新型手性结构的设计、合成与应用

Chiral drugs play a pivotal role in drug development, and the shape of the drug molecules largely determines their activity. According to a recent survey, the vast majority of the maketed drug molecules have linear or disc-shaped structures. This project presents a unique design of a new class of chiral spherical molecules and their efficient synthesis by asymmetric organocatalysis. The implementation of this project will provide a new class of chiral molecular skeletons to serve as an unprecedented platform for the design of novel chiral drug molecules. At the same time, the new spherical molecules designed and synthesized in this project will also have important potential applications as chiral ligand skeletons for asymmetric synthesis.

手性药物在药物研发中具有举足轻重的作用，同时药物分子的形状也决定了药物的活性。依据一项最新的调查发现，在众多已获批准的药物分子中，绝大多数分子的结构形状是直链状或圆盘状的。本项目独辟蹊径，设计一类全新的手性球形分子骨架并利用有机小分子不对称催化的方法研究其快速高效合成。本项目的实施将提供一类新的骨架，为设计和研究新型的手性药物分子提供新的基础，为改进目前小分子药物的性能提供新的平台。同时，本项目设计合成的新型球形分子也将具有手性配体骨架的重要潜在应用。

特定的三维结构及其官能团赋予化学分子特殊的功能。对于药物分子，其分子形状对于药物活性具有至关重要的作用。球型分子具有线形或者呈圆盘状无法比拟的特殊性质。他们在材料、化学生物学、药物输送等领域具有非常重要的作用。然而，高效合成球形分子是有机合成中的一大挑战，特别是对于手性的球形分子就更充满挑战。目前虽然药物化学家渴望对这类分子尝试进行药物活性研究，但是他们在很大程度上受到合成方法的制约而无法得到这些化合物。..本项目以小分子催化体系实现了对手性四芳基甲烷的首次不对称催化合成并拓展到其他含多个杂环的手性四芳基甲烷的不对称催化合成。（a）实现了高效的催化反应体系，并达到>90%的对映选择性，以及具有普遍的适用范围以及温和的反应体系，同时兼顾反应的官能团容忍性。（b）通过一系列控制实验确定了反应对手性控制的机理，区分氢键的关键作用位点并进一步设计拓展反应的适用范围。（c）构建了一个手性四芳基甲烷库，其中包括不同的杂环、官能团、药效团等结构单元，以便进行生物活性测试。（d）对具有优势结构的手性产物进一步研究其作为手性骨架合成一系列手性配体或催化剂，并应用于不对称合成。本项目利用不对称催化的方法实现了一系列直接构建单一手性的球形手性分子的新方法，为药物研发提供了新的化学空间，也填补了有机合成界的空白。