一类新螺环骨架手性配体的设计合成与应用

高效高选择性手性催化剂的研发是不对称催化研究中永恒的主题，其中结构新颖手性配体的设计合成是核心和关键，对催化活性和选择性的调控至关重要。螺环结构可作为一类具轴手性的优势配体骨架，具有构象稳定、不易消旋化、刚性较强等优点。本项目拟从新型手性螺苯并二氢吡喃衍生物为骨架手性螺环配体的设计合成出发，发展手性催化合成光学纯螺苯并二氢吡喃骨架的新方法，研究由其衍生的新型手性配体其在铑、钌、铱等过渡金属催化的不对称还原性C-C键形成、不对称C-H键活化/官能化、不对称杂原子化（卤化、氧化）等挑战性较强且应用范围广泛的反应中的合成应用，深入理解配体的结构与手性诱导性能的规律，以及相关催化反应的机理和本质，发展一系列新型手性配体和高效的金属催化剂，开发原子经济的不对称催化反应，为发展具有自主知识产权的手性催化技术提供科学基础。

本项目针对不对称催化领域的催化效率和选择性调控等关键问题，综合运用多手征因素控制以及螺环结构立体电子特性的调整策略，进行新型手性手性螺环配体和催化剂的设计合成和不对称反应应用研究。通过探索设计和自主创新，成功发展了手性螺缩酮双膦配体SKP、手性螺环壬二烯骨架膦-噁唑啉配体SpinPhOX、手性螺环双噁唑啉配体等几个系列的特色新型手性螺环配体和相应的过渡金属催化剂，在包括C=C键氢化、C-X键形成和烯丙基胺化等多种不对称催化反应中成功应用，表现出优异的催化性能，有效地解决了现有催化剂所不能达到的一些选择性和效率等问题，为包括依折麦布(Ezetimibe)、度洛西汀(Duloxetine)、托莫西汀(Tomoxetine)等多个手性药物以及生物活性化合物提供了有效的新合成方法。其中部分手性配体SKP系列和催化剂SpinPhOX/Ir系列已经作为试剂实现了商品化(Strem Chemicals和Daicel Chiral Tech有售)。发展了一些具有自主知识产权的特色手性螺环配体和手性催化新技术，其中SKP系列作为自主创新的手性配体，已申请国际专利PCT/CN2013/071091), 并在美国(US2015252055A1)、欧洲(EPA 13820327.8)和日本(特顯番号2015-521943)进入实审; 所发展的新降胆固醇药Ezetimibe的新合成路线, 相关技术已申请PCT国际专利(PCT/CN2013/071092), 并已在美国(US 20150166479A1)、欧洲(EPA 13819243.0)和日本(特顯番号2015-521944)进入实审。项目执行期间共发表基金标注的SCI论文15篇，包括Angew. Chem. Int. Ed. 4篇、J. Am. Chem. Soc. 2篇，授权中国发明专利7项，申请4项PCT国际专利。项目负责人参加国内外学术会议并作邀请报告共15次（其中国际特邀8次），主编1部专著，参与撰写1个专著章节。执行期间项目负责人增选中国科学院院士（丁奎岭，2013年）。2012-15四年来本项目共培养毕业博士毕业生7人，硕士4人。本项目圆满完成了预定目标，为一些手性药物和生物活性化合物的关键中间体合成提供了新的高效催化方法。