淫羊藿甙联合脐血多能干细胞对阿尔茨海默病的治疗潜能

Alzheimer's disease (AD) is a common neurodegenerative disease in the elderly. As the current study proved, decreased secretion of neurotrophic factors and increased inflammatory response,which are caused by glial cell dysfunction,could enlarge β-amyloid peptide toxicity and ultimately lead to synaptic degradation and neuronal apoptosis. According to the Traditional Chinese Medicine theory, the pathogenesis of AD is related to marrow-sea insuffiency caused by kidney essence deficiency. Epimedium Herb has the effects of sharpening the wits and replenishing marrow-sea. The present study has demonstrated that Icarrin, as an extract of Epimedium Herb, could inhibit inflammation response and promote neuronal differentiation through the MAPK signal pathway. In our preliminary experiments, cord blood-derived stem cells (CB-SCs) with immunomodulatory and antiinflammatary functions could be induced into astrocytes with neuroprotective effects by Icarrin. Then in vitro and vivo, this subject is designed to explore whether Icarrin would promote CB-SCs to secrete neurotrophin, degrade β-amyloid peptides and diminish inflammation through the MAPK pathway, and then the therapeutic potential of CB-SCs for AD could be enhanced by the effect of Icarrin. All in all, this research would be a new attempt of using Chinese herbs in stem cell transplantation of Alzheimer's disease treatment.

阿尔茨海默病（AD）是一种常见的老年神经系统变性疾病，西医研究认为，神经胶质细胞功能异常导致的神经营养因子分泌减少和炎性反应增加，进一步放大了Aβ蛋白异常沉积的毒性作用，最终造成神经突触功能缺失和细胞凋亡；中医理论认为，肾虚致髓海失充是造成阿尔茨海默病的基本病机。淫羊藿具有补精气、生髓益智的作用，目前研究证实其提取物淫羊藿甙能够通过MAPK信号通路产生抗炎和促神经分化的作用。我们的预实验发现，淫羊藿甙可以诱导具有免疫调节和抗炎作用的脐血多能干细胞（CB-SCs）分化为具有神经保护作用的星形胶质细胞。因此，本课题将在体外和动物实验中进一步探讨淫羊藿甙通过MAPK信号通路促进CB-SCs发挥抗炎、神经营养和降解Aβ蛋白的能力，进而提高CB-SCs对阿尔茨海默病的治疗作用。最终本研究将为中医药在干细胞移植治疗阿尔茨海默病中的应用进行新的尝试。

阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种进行性加重的神经系统退行性疾病，严重危害人类健康。本项目包含AD动物实验及体外细胞实验。在动物试验中采用APP/PS1双基因转染模型，探讨脐带血多能干细胞（Cord-blood stem cells, CB-SCs）及淫羊藿甙处理对动物模型脑内淀粉样蛋白（Amyloid β，Aβ）清除、免疫炎症反应、神经细胞凋亡及神经营养因子表达的影响。在体外研究中观察淫羊藿甙对CB-SCs存活状态，诱导分化及表型的影响。探讨淫羊藿甙与CB-SCs之间相互作用机制，为治疗AD探索全新的途径。并参照研究结果进一步在干细胞治疗AD的研究领域深入研究，通过CB-SCs与AD病人外周血淋巴细胞共培养观察干细胞对AD病人外周淋巴细胞分化的影响。并探索了与CB-SCs表型相似的外周血来源CD45+新型干细胞在痴呆及神经系统变性疾病中的治疗潜能。本课题结果显示CB-SCs及淫羊藿甙处理能够促进AD转基因动物脑内Aβ的清除，调节脑内小胶质细胞激活介导的免疫炎症反应，抑制促炎因子的释放，从而起到治疗AD的作用。在CB-SCs及淫羊藿甙治疗AD的具体作用机制研究中结果显示淫羊藿甙通过多条信号通路对CB-SCs存在诱导及表现型调节作用。同时二者均对淋巴细胞亚群调节起到重要作用，影响Treg、Th17等调节T细胞的分化。并通过这一途径影响脑内小胶质细胞的激活状态及AD病理改变。基于以上研究结果进一步拓展相关研究，体外实验中研究显示CB-SCs能够促进AD病人外周血Treg细胞的分化，调节免疫炎症反应。人外周血来源CD45+新型干细胞存在与CB-SCs近似的表型，并具有定向诱导分化潜能，能够为干细胞治疗痴呆及神经系统变性疾病提供新的细胞来源。项目研究结果已在国内外课题取得研究成果，研究论文已在国内外重要学术期刊发表，其中SCI收录期刊发表学术论文3篇，中文核心期刊发表学术论文5篇。依托本课题共培养硕士研究生4名，在职博士研究生3名。本研究研究显示CB-SCs联合淫羊藿甙，能够减轻AD病理改变，改善认知功能。进一步研究显示与CB-SCs表型类似的外周血CD45+的新型干细胞在治疗AD及神经系统变性疾病领域具有重要潜能。目前研究主要为基础研究，在未来这一成果有良好的临床转化前景。