丰富环境联合年轻小鼠脾细胞治疗阿尔茨海默病的研究

The treatment of Alzheimer's disease (AD) is still a challenge in world. Anti-aging was considered to helpful in treatment of AD. Our previous studies have shown that splenocytes derived from young mice could elevate systemic GDF11 levels, reduce cerebral Aβ burden, and improve cognitive function in mouse model of AD. Enriched environment (EE) was demonstrated to improve neurogenesis, plasticity and neuroprotection, as well as ameliorate cognitive ability of AD mouse. We found EE also elevated systemic GDF11 levels and contributed to the function of cerebral vessels. These indicated that the combination therapy of enriched environment and splenocytes derived from young mice might a potential strategy for AD treatment. The purpose of this project was to explore therapeutic effect of combination therapy for AD. We will found out the potential target of combined therapy for AD treatment and reveal its mechanism.

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的治疗依然是一个世界性难题。诸多研究表明，抗衰老治疗有助对AD的治疗。我们既往研究表明，老年AD模型小鼠通过注射年轻小鼠脾细胞可促进老年AD模型小鼠抗衰老因子GDF11 (Growth differentiation factor 11)的表达，明显减少脑内Aβ的沉积，阻止AD病理进展，改善认知功能。而丰富环境（Enriched environment,EE）具有促进神经再生、神经可塑性和保护神经功能的作用，对改善AD小鼠的认知功能具有明显的作用。我们发现EE也可促进抗衰老因子GDF11的表达,并可改善脑血管功能。这提示，丰富环境和年轻小鼠脾细胞的联合治疗可能对AD的治疗有更好的效果。因此，本研究拟采用二者联合治疗，在AD小鼠模型上探索联合治疗对于AD的治疗作用，并寻找联合治疗的作用靶点。

项目背景：阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的治疗依然是一个世界性难题。诸多研究表明，抗衰老治疗有助对AD的治疗。我们既往研究表明，老年AD模型小鼠通过注射年轻小鼠脾细胞可促进老年AD模型小鼠抗衰老因子GDF11;(Growth differentiation factor 11)的表达，明显减少脑内Aβ的沉积，阻止AD病理进展，改善认知功能。而丰富环境（Enriched environment,EE）具有促进神经再生、神经可塑性和保护神经功能的作用，对改善AD小鼠的认知功能具有明显的作用。.主要研究内容：本研究采用正常衰老小鼠以及AD模型鼠，对于年轻脾细胞注射探究丰富环境联合年轻鼠脾细胞注射治疗对于AD小鼠和正常老年小鼠认知行为学上和病理学上的治疗作用和作用机制进行了探究。由于行为学研究发现，丰富环境及年轻鼠脾细胞注射治疗都可能有改善认知功能的效果，但是联合治疗并不会比单独丰富环境干预效果更好。所以进一步探究时从衰老相关蛋白的改变、基因表达的调控、中枢及外周免疫的调控等方面分别探究了三种治疗方式的机制和异同。.重要结果：三种干预均能不同程度改善老年AD鼠的认知功能，其中以丰富环境组及联合治疗组的改善作用更为显著。没有充分证据证明联合治疗比单独丰富环境治疗对于行为学改善更为有益。就CCL11、VCAM1这两种衰老相关蛋白的表达而言，年轻小鼠脾细胞注射和丰富环境干预有相反的作用。年轻小鼠脾细胞注射可以下调对于正常老年小鼠中枢免疫水平，对于老年小鼠海马区老年鼠海马区高水平细胞凋亡有逆转作用。联合治疗在基因表达从面产生的效用并非年轻小鼠脾细胞注射和丰富环境干预这两种治疗手段的简单叠加，而是产生了特有的基因调控作用。.关键数据及科学意义：年轻小鼠脾细胞注射组上调的蛋白互作网络中，关键节点蛋白的功能主要包含了上皮-间质转换、细胞骨架调控等。丰富环境干预上调蛋白互作网络中，关键节点蛋白的功能主要包含了胰岛素分泌、脂肪代谢等。联合干预特有的上调的蛋白互作网络中，关键节点蛋白的聚集于干扰素调控及相关功能的蛋白，与病毒的固有免疫及脑保护相关。这表明丰富环境干预联合抗免疫衰老治疗有其独特的基因调控及脑保护作用，并可能有潜在的抗病毒作用。