去甲斑蝥素含氟衍生物的合成以及抗肿瘤活性的研究

Owing to the unique properties of fluorine atom, the introduction of the atom into lead compounds is one of the most important strategy to access to new drugs. In this project, we tried to introduce different fluoro-containing group (fluoro-, difluoroalkyl-, trifluoromethyl- and ect) into the skeleton of norcantharidin based on known structure-function relationship and our previous result. Then, a new compound library of fluorination modified norcantharidin will be established. We will study the anti-cancer activity and inhibition of protein phosphatase of those compounds, and analyze structure-function relationship and mechanism of action. Systematic study will be done to evaluate the influence of fluorine atom on the anti-cancer activity of norcantharidin. we hope 1-2 new derivatives with higher anti-cancer activity and lower toxicity vs norcantharidin canbe get. the successful implement of this project can also supplement and perfect the structure-function relationship of cantharidin. and make good groundwork for the future study.

由于氟原子独特的性质，将氟引入到药物先导化合物之中是新药研发的重要途径之一。本项目以具有抗肿瘤活性的去甲斑蝥素为研究对象，在前期研究基础上，根据现有的构效关系以及含氟基团的特性，利用化学空间分析法在去甲斑蝥素的骨架结构上引入氟、二氟烷基、三氟甲基、硫三氟甲基等含氟基团，合成一系列的去甲斑蝥素含氟衍生物。并进一步在细胞和分子水平上研究目标分子的抗肿瘤活性以及对蛋白磷酸酯酶PP1，PP2A的抑制作用，分析构效关系和作用机制，系统的研究氟这一重要的原子对去甲基斑蝥素抗肿瘤活性的影响。通过本项目的研究，希望可以发现1-2个比去甲斑蝥素抗肿瘤活性更高、毒性更小的新化合物，并进一步补充和完善去甲斑蝥素的作用机制和构效关系，为后续进一步的研究奠定基础。

本项目基于斑蝥素类药物的研究现状，希望通过引入含氟基团的方法，获得结构新颖，疗效更好，毒副作用更小的新结构。因此本课题一方面发展新的合成方法学，合成新的含氟砌块，或者新的含氟砌块的引入方法；另外一方面基于原有和本课题组发展的方法将含氟砌块引入到去甲斑蝥素分子之中，并对其抗肿瘤活性、毒理以及机制进行研究。那么我们从以上2个方面阐述一下本项目的研究进展。.1：发展了一系列新型含氟砌块合成方法，部分发展的方法将成为一些含氟砌块合成的通用方法之一，该部分的内容目前在Org. Lett. Chem.Commun. Org. Chem. Front. Adv. Synth. Cat.等杂志上发表研究论文15篇，获得国家发明专利5项。.2：通过研究发现，保留一个裸露羧基是必要的，另外一个羧基转化成氟苯修饰的苄酯之后，抗肝癌活性大大增强（本项目发展的新分子 IC50=2.0 uM, 斑蝥素的IC50=16-18 uM），此外，对于耐药性的肺癌，亦有十分优秀的生物活性。体外体外毒性显示，和去甲斑蝥素毒性相当。该部分内容，目前申请国家发明专利7项。进一步的动物实验、机制研究以及结构修饰也在进行之中。.