新型手性斑蝥素衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

Cantharidin plays an important role in the treatment of malignant diseases as the main effective constituents of Blister Beetle, which is one of Traditional Chinese Medicine used to cure tumors for a long time. However, further study has been hindered by its toxic side effects, poor selectivity and imprecision pharmacological mechanism. Research on the Protein phosphatase PP1, PP2A is expected by exploring cantharidin chiral derivatives method at critical parts, to prepare single optically pure cantharidin derivatives by breaking the symmetry and evaluate its antitumor and enzyme inhibitory activity. It is a reference to study reducing cantharidin toxicity, developing widely used efficient and safe cantharidin anticancer drugs in clinic..Study develops models to explore the effect about different cantharidin substituents and configuration at molecule C5, C6 on PP enzyme inhibition and anti-tumor activity. Single-optically pure and diversity cantharidin derivatives library are built by asymmetric metal-catalyzed reaction between norborneneand and alkyne. The anti-tumor activities in vitro and in vivo are evaluated, including the cytotoxic, PP1 and PP2A enzyme inhibitory and anticancer activity in mice and acute toxicity, and so on. A system study is expected around chiral cantharidin derivatives synthesis, biological activity evaluation and structure-activity relationship analysis. The research is of great theoretical significance and practical value to develop new efficient and low toxicity anti-tumor compounds and chiral drugs.

斑蝥素作为传统中药斑蝥的主要有效活性成分，在治疗恶性肿瘤疾病方面一直发挥重要作用，但由于毒副作用大、选择性差、药理机制不明确等影响了其进一步的应用。探讨斑蝥素关键部位的手性衍生化方法，利用失对称性制备光学活性斑蝥素衍生物，以蛋白磷酸酶PP1、PP2A为作用靶点，评价其抗肿瘤活性及酶抑制活性。为降低斑蝥素毒性、开发临床广泛应用的高效安全斑蝥素类抗肿瘤药物提供参考。.探讨斑蝥素分子C5，C6位不同取代基、构型对蛋白磷酸酶抑制和抗肿瘤活性的影响。以冰片烯与炔烃不对称金属催化反应构建单一光学纯、分子多样性斑蝥素衍生物库，系统评价其体内体外抗肿瘤活性，包括细胞毒活性、PP1和PP2A酶抑制活性、小鼠体内活性、急性毒性等。建立手性斑蝥素衍生物设计、合成及活性评价、构效关系研究体系。本项目的研究对于寻找新型高效低毒抗肿瘤化合物及手性药物具有重要的理论意义和广阔应用前景。

斑蝥素作为传统中药斑蝥的主要有效活性成分，在治疗恶性肿瘤疾病方面一直发挥重要作用，但由于毒副作用大、选择性差、药理机制不明确等影响了其进一步的应用。.本项目主要研究新型斑蝥素衍生物的设计、合成及其抗肿瘤活性。我们从去甲斑蝥素酸酯形式出发，采用有机合成方法对斑蝥素母环和重点部位进行结构改造，获得高选择性、结构多样的斑蝥素衍生物。项目设计合成了80多个目标分子（绝大部分为新化合物），涵盖7种以上不同类型含斑蝥素母体结构化合物。其中，利用失对称性，以氧杂冰片烯与炔烃不对称金属催化反应成功制备了3种光学活性斑蝥素衍生物；利用烯烃加成、取代等反应制备了C1、C2、C5、C6位等取代的分子多样性斑蝥素衍生物。. 我们进一步对制备的新型斑蝥素衍生物进行了抗肿瘤和抗菌活性测试，经体外活性筛选获得部分构效关系信息。制备的斑蝥素衍生物中氧杂冰片烯酸酯结构具有保持抗肿瘤活性作用，在C5、C6位连接咪唑等杂环化合物的斑蝥素衍生物具有抗肿瘤和抗菌活性。代表化合物经与正常细胞作用显示，衍生物抗肿瘤活性和毒性是正相关。.此外，我们还研究了Diels-Alder、Aza-Michael加成、多组分一锅法等反应，并将其应用于制备新型斑蝥素衍生物及其它杂环化合物，进一步丰富了斑蝥素化合物的制备方法和种类，为探明斑蝥素药物的作用机制提供研究基础。截至目前，部分研究结果已通过申请专利、论文发表及参加各类学术会议等进行了发布和交流。.本课题对于传统中药斑蝥的深入开发具有指导意义，对于实现中药、民族药现代化研究提供了有益尝试。同时，也为进一步探明该类物质的生成和作用机制提供研究基础。