新型含氟喹诺酮分子的高效构建

4-Quinolone has been well recognized as a priviledged scaffold prevalent in a vast array of biologically active compounds. On the other hand, owing to the unique properties of fluorine atom, the introduction of the atom into lead compound often increases the possibility of becoming a drug. For example, the core structure of quinolone antibiotics is 6-fluoro substituted quinolone. However, very rare access to the 2- or 3- fluorinated quinolones severely limited the application of those structures in drug discovery. Based on this situation, we propose using the widely available 3-carboxy-4-quinolones as substrates, which can directly introduce fluorinated group (-F, -CF3, -CF2R ect) at 2- or 3- position via C-H bond functionalization or decarboxylation reaction. By using the “late stage” strategy, 2- or 3- fluorinated quinolones can be efficiently synthesize. In this project, we will concentrate on developing the synthetic methodology which is still very challenge at present.The successful implement of the project will make good groundwork for the development of the potential preclinical candidates based on new fluoroquinolone structure.

4-喹诺酮是一类十分重要的结构单元，是最具成药潜力的母核之一。另一方面，由于氟原子的独特性质，将氟引入到药物先导分子之中可以提高其成药几率。如，在喹诺酮的6-位引入氟便构成了应用广泛的喹诺酮类抗生素的核心结构。受限于合成方法学，2-位，3-位连有含氟基团喹诺酮的制备方法十分有限，这严重地限制了这些结构在新药筛选中的应用。本项目基于上述问题，在前期研究的基础上，提出以廉价易得的4-喹诺酮-3-羧酸结构为底物，通过2-位的C-H键直接氟官能团化或者3-位的脱羧氟官能团化反应在2-位或3-位引入氟、三氟甲基、二氟烷基等含氟基团。以“最后一步官能团化”的策略高效地构建2-位，3-位具有含氟基团的新型喹诺酮结构。本项目将着力解决芳基羧酸脱羧氟官能团化十分困难，以及喹诺酮2-位碳氢键十分惰性这两个具有挑战性的课题。顺利实施也将极大的丰富含氟喹诺酮这一化合物库，为后续的生物活性筛选奠定基础。

喹诺酮及其类似结构在药物化学有着十分重要的应用，因此发展高效、绿色、简洁的方法学合成这一类化合物的含氟衍生物具有十分重要的意义。本研究中我们发展了光催化剂催化下喹诺酮、尿嘧啶、香豆素等结构的二氟烷基化反应，进一步的研究中，发现喹诺酮裸露的氮原子可以和三氟碘甲烷和全氟碘代烷发生弱相互作用，在光照射下产生氟烷基自由基，从而高效的得到喹诺酮的三氟甲基、全氟烷基衍生物，这一策略同样适用于尿嘧啶、胞嘧啶。在这一研究的启发下，我们进一步拓展了弱相互作用力诱导的氟烷基化反应，如溶剂丙酮/DMF/DMA和氟烷基碘代物诱导的芳烃（喹诺酮结构依然适用）、烯烃、炔烃的氟烷基化反应；苯酚诱导的氟烷基化反应、有机膦诱导的二氟烷基反应、烯丙基苯胺诱导的氟烷基成环反应。除此之外，由于目前喹诺酮的是从苯胺为原料合成的，因此我们也发展了苯胺的三氟甲基化等多种氟烷基化反应。尽管在喹诺酮及其类似结构的直接氟烷基化反应取得了较好的进展，但是对于其他的2个目标进展较为缓慢甚至缺少进展：其中喹诺酮酸的脱羧氟烷基化反应由于羧基难以脱除，因此到目前才找到合适的辅助基团帮助脱羧，在对于喹诺酮2-位的C-H键直接官能团化的研究中，发现该键十分惰性，甚至在3-位引入强吸电子基团作为活化基团的情况下，都无法反应，进一步研究，发现该位置的氢原子在丁基锂等强碱作用下都无法攫氢。该项目的研究过程中发表了论文17篇，获得国家发明专利4项，部分发展的方法具有较好的应用前景，目前已经被用于含氟聚合物以及含氟生物活性分子的合成之中。