基于点击化学策略的含氟CA4衍生物设计合成和抗肿瘤活性研究

CA4 (Combretastatin A-4), originally isolated from the South African willow tree Combretum caffrum, is an antitumor compound with potent inhibition of tubulin polymerization. 5 series of fluorinated CA4 derivatives with triazole or tetrazole skeleton will be designed and synthesized based on chick chemistry strategy, and their inhibitions effect on tubulin polymerization and the antitumor activities of all the derivatives will be assayed in vitro. The interaction mechanism of designed CA4 derivatives with tubulin will be studied with docking and molecular dynamic simulation. Their interaction mechanism with tubulin and the influence of the fluorine atoms on the activity of the compound will be explored through computer aided drug design methods, such as 3D-QSAR, molecular docking and molecular dynamics studies. We will discover novel small molecular targeting drugs with high efficiency and low toxicity, which possessing independent intellectual property rights.

CA4（Combretastatin A-4）是一种从南非风车子灌木中分离出来的活性化合物，它通过抑制微管蛋白聚合从而产生抗肿瘤活性。此项目基于点击化学策略，设计与合成一系列含氟CA4的三氮唑或四氮唑衍生物，并测试这些化合物的微管蛋白聚合抑制活性和细胞毒活性，运用计算机辅助药物设计方法，通过3D-QSAR、分子对接和分子动力学研究，探索它们与微管蛋白结合的作用机理，以及氟原子的引入对化合物活性的影响规律，以期发现拥有自主知识产权的高效低毒小分子靶向抗肿瘤新药。

癌症的分子靶向治疗是目前医药领域中的研究热点，而CA4（Combretastatin A-4）化合物是一种具有较好抗癌活性的分子，因此运用计算机辅助药物设计的工具，对CA4的作用机制进行研究，并根据点击化学原理和氟化学方法，设计与合成一系列含氟修饰的CA4衍生物，并筛选其中的活性分子，并构建相关构效关系，最终获得具有自主知识产权的靶向抗癌小分子。主要结果如下：(1)完成了二氟乙基修饰的CA4衍生物系列的构效关系研究；(2)探索了一种二氟乙酰基修饰的1,2,3-三氮唑衍生物的绿色合成方法，并对相应化合物进行抗癌活性研究，得到一个高活性的化合物；(3)优化了一种氮杂环化合物的二氟甲基化方法，对相应反应机理进行了研究，并筛选了相应化合物的抗癌活性；(4)针对CA4相关靶点的计算机辅助药物设计研究。依托项目完成了5篇SCI论文，3篇中国发明专利。