伊伐布雷定作用超极化激活环化核苷酸门控通道预防增龄性房颤的分子机制研究

Atrial fibrillation is one of the common clinical arrhythmia, aging is an independent risk factor for atrial fibrillation. The funny current (If) and HCN channels from atrial and pulmonary vein plays an important role in age-related atrial fibrillation. Catheter ablation is the first choice for the treatment of atrial fibrillation, but it is also affected by age, and there is no clinical drug treatment to prevent or reduce the occurrence of atrial fibrillation. Ivabradine is one of ion channel inhibitor, can reduce HCN channels of expression and slow down transmembrane velocity of If , is a new antiarrhythmic drug. Research indicates that ivabradine can influence If transmembrane velocity in pulmonary vein and atrium, but whether it can reduce the incidence of age-related atrial fibrillation, there is no relevant reports. We sought to establish a dog model of age-related atrial fibrillation, adding ivabradine drug intervention. To investigate the effects of ivabradine to electrophysiological properties of aging atrial fibrillation, the distribution,density and the steady-state activation of If. To investigate the expression levels of If , HCN channles and other related index from atrium and pulmonary veins, the changes of atrial structural and electrical remodeling. To investigate ivabradine on aging atrial fibrillation value, provides age-treatment of atrial fibrillation.

房颤是临床常见的心律失常之一，而增龄是房颤发生的独立危险因素。研究指出，肺静脉和心房的起搏电流(If)和HCN通道对增龄性房颤的发生和维持起着重要作用。目前导管射频消融术是治疗房颤的首选方式，但也受年龄限制，而临床上并没有预防或降低房颤发生的药物。伊伐布雷定是一种离子通道抑制剂，可降低HCN通道的表达，减缓If的跨膜速度，是一种新型抗心律失常药物。研究指出，伊伐布雷定能够可作用于肺静脉和心房内的If，但是否可以降低增龄性房颤的发生，目前并未存在相关报道。本研究拟建立增龄性房颤犬模型，添加伊伐布雷定药物干预。通过观察伊伐布雷定对增龄性房颤犬电生理特性的影响，心房内If的分布、密度和稳态激活情况，观察心房和肺静脉If和HCN通道及相关指标的表达水平，心房结构重构和电重构变化，以期探讨伊伐布雷定对增龄性房颤的应用价值，为伊伐布雷定对增龄性房颤的治疗提供理论基础。

房颤是临床常见的心律失常之一，而增龄是房颤发生的独立危险因素。研究指出，肺静脉和心房的起搏电流(If)和HCN通道对增龄性房颤的发生和维持起着重要作用。目前导管射频消融术是治疗房颤的首选方式，但也受年龄限制，而临床上并没有预防或降低房颤发生的药物。伊伐布雷定是一种离子通道抑制剂，可降低HCN通道的表达，减缓If的跨膜速度，是一种新型抗心律失常药物。研究指出，伊伐布雷定能够可作用于肺静脉和心房内的If，但是否可以降低增龄性房颤的发生，目前并未存在相关报道。通过实验观察伊伐布雷定对增龄性心房颤动犬电生理指标，心房和肺静脉组织内HCN2通道和HCN4通道的mRNA和蛋白表达的影响，探索伊伐布雷定对增龄性心房颤动的作用机制以及潜在的治疗价值。通过无X线下经颈外静脉植入起搏器，快速心房起搏造增龄性心房颤动犬模型6周，造模成功后，随机分为2组，实验组给予伊伐布雷定药物干预4周，2周后通过多导电生理仪检测电生理指标(心房颤动诱发率、诱发后心房颤动持续时间、心房和肺静脉有效不应期)，荧光定量PCR和Western-bolt技术检测增龄性心房颤动犬的心房和肺静脉组织内HCN2通道和HCN4通道的mRNA和蛋白表达水平，通过HE染色和Masson染色观察增龄性心房颤动犬左心房心肌形态学改变情况。伊伐布雷定可以减少增龄性心房颤动犬的心房颤动发生率(25% VS 60%, P<0.01)，缩短诱发后心房颤动持续时间(46.60±5.07s VS 205.40±1.14s, P=0.001)，延长左上肺静脉有效不应期(139.00±4.18ms VS 129.00±4.08ms, P=0.005)和左心房有效不应期(135.00±3.53ms VS 122.00±4.47ms, P=0.001)。伊伐布雷定组肺静脉和左心房组织内HCN2通道和HCN4通道的mRNA和蛋白表达出现降低，差异有统计学意义(P<0.05)，但伊伐布雷定对增龄性心房颤动犬的左心房心肌形态结构以及左心房内径大小并不产生影响。伊伐布雷定通过降低增龄性心房颤动犬肺静脉和左心房组织内HCN2通道和HCN4通道mRNA和蛋白的表达，从而降低增龄性心房颤动犬的心房颤动发生率和诱发后心房颤动持续时间。伊伐布雷定作为增龄性心房颤动的上游治疗药物，对增龄性心房颤动起到治疗作用。