低强度耳迷走神经刺激对增龄性房颤的作用及机制研究

Atrial fibrillation, whose incidence is high and prognosis is poor, is one of the most common clinical arrhythmias，aging is an independent risk factor of atrial fibrillation. As a noninvasive vagal stimulation, low intensity ear vagal stimulation can reduce the activity of vagal nerve, increase the threshold of atrial fibrillation occurrence and reverse the atrial electrical and structural remodeling.However，at present, there is no relevant research on the mechanism. This study intends to establish an aging atrial fibrillation dog model by rapid atrial pacing and apply low intensity ear vagal stimulation. Identify the function of low intensity of ear vagal stimulation in restraining activity of vagal atrial remodeling elucidate the electrical physiological, neuroendocrine and ionic molecular mechanism on low intensity of ear vagal stimulation treat aging related AF. Providing theoretical basis for its further transformation and application treatment of atrial fibrillation in new ways of non-invasive treatment.

心房颤动是临床最常见的心律失常之一，而增龄是房颤发生的独立危险因素。其发病率高，预后差。流行病学研究显示，随着人口老龄化，到2050年房颤呈流行趋势。低强度耳迷走刺激作为一种无创性迷走神经刺激方法能降低迷走神经活性、增加房颤诱发阈值及逆转心房电重构和结构重构，而目前并无其作用机制的相关研究。本研究拟通过快速心房起搏建立增龄性房颤犬模型，应用低强度耳迷走神经刺激。明确经低强度耳迷走神经刺激抑制迷走神经活性和心房重构的作用，阐明低强度耳迷走神经刺激治疗增龄性房颤的电生理、神经内分泌和离子分子机制，为其进一步临床转化应用提供理论基础，为房颤的治疗开辟非侵入性治疗的新途径。

房颤是临床常见的心律失常之一，研究表明增龄是房颤发生的独立危险因素。我们团队在前期实验的基础上，建立了老年房颤犬模型，研究证实了If及其离子通道的改变时增龄性房颤触发及维持机制之一。心房纤维化的发生和发展是结构性房颤重塑的标志，被认为是AF的永久基础。目前人口老龄化加剧，老龄房颤患者逐年增加，治疗手段有限。因此，探讨增龄性房颤有效的治疗方法是当前和今后心血管病基础与临床研究的一个重大课题。本研究拟在前期研究的基础上，通过建立低强度耳迷走神经刺激房颤犬模型，利用心电生理标测、神经放电记录、膜片钳、分子生物学等技术，从整体、组织、细胞、分子多个水平，评价低强度耳迷走神经刺激治疗增龄性房颤的有效性，明确低强度耳迷走神经刺激抑制房颤诱发的易感性，降低房颤发生率的作用，阐明低强度耳迷走神经刺激治疗增龄性房颤的电生理机制、神经内分泌和神经分子机制，为低强度耳迷走神经刺激治疗增龄性房颤的进一步临床转化应用提供理论基础，为房颤开辟非侵入性治疗的新途径。.在本次研究中，我们通过建立房颤犬模型，并完善心脏电生理检测、膜片钳技术、Masson染色、免疫组化、免疫印迹检测。证实ta-VNS可以通过平衡自主神经活性及张力，改善ERP，并减少房颤负荷，具有潜在地稳定心房电生理特性。同时本研究证实ta-VNS具有改善心率变异性的潜在优势，可能具有有效逆转房颤交感神经去神经化。进一步研究证实ta-VNS能够对肾上腺素能受体异质性进行调节，从而改善正性肌力效果。最终得出结论：衰老会加剧心房纤维化并影响 HCN2/4、钾和钙通道，而且，AF 还显着增加了心房纤维化的程度。而LL-VNS可以改善青年模型犬及老年模型犬心房的ERP，能有效的减慢心率，潜在改善自主神经系统的兴奋，减少迷走神经缺失；LL-VNS还可以改善青年模型犬及老年模型犬左心房的ADRβ1、ADRβ2、ADRβ3受体分布的异质性而有效减慢心率，减轻房颤负荷，其中以青年犬的改善更明显。.这些理论研究为低强度耳迷走神经刺激对增龄性房颤的治疗提供理论基础。