瑞舒伐他汀促进动脉瘤栓塞后瘤颈内皮化进程的作用及机制研究

Coiling is a safe, efficient and minimally invasive technique in intracranial aneurysm therapy. However, relatively high recurrent rate of coiled aneurysms during long time follow-up remains a problem. The biological mechanism of recurrence of coiled aneurysm is underdetermined. The endothelial progenitor cell (EPC), characterized by hematopoietic stem cell and endothelial cell marker, is a sort of monocyte with potency of differentiation into endothelial cell (EC). EPC shows significant promotion effect via paracrine. EPC plays a significant role in the endothelialization of coiled aneurysmal neck, which was determined in our previous study and considered to be an important step of the endothelialization of coiled aneurysmal neck. Recent studies have illuminated that statins played a cardinal role in promoting proliferation, function and suppressing apoptosis via PI3K/AKT pathway and VEGF releasing, independent of its lipid-lowering effect. In this study, we will explore the effectiveness and detect the mechanism of statin in optimizing the endothelialisation of the aneurysm neck.

血管内介入弹簧圈栓塞治疗是一种安全、高效且微创的颅内动脉瘤治疗技术，然而栓塞后动脉瘤的远期复发率偏高是当前需要解决的主要问题。颅内动脉瘤栓塞后复发的生物学机制目前尚不清楚。以往研究表明：从骨髓动员，存在于外周血中的内皮祖细胞是血管再生和损伤后内膜修复的源泉细胞。我们的前期研究已证明内皮祖细胞参与了动脉瘤栓塞后瘤颈内皮化的过程，而瘤颈内皮化的不完整是导致动脉瘤栓塞后远期复发的主要原因。近年来研究发现，他汀类药物具有动员和促进内皮祖细胞增殖的作用，这种作用是独立于其降脂作用之外，通过PI3K/AKT等多种通路和释放VEGF等细胞因子，进行调节。在本研究中，我们将利用瑞舒伐他汀动员内皮祖细胞，观察其促进动脉瘤颈内皮化进程的作用，从而探索药物治疗降低动脉瘤栓塞后远期复发率的可能性；并进一步通过体内、外研究阐明瑞舒伐他汀的作用机制。

血管内介入弹簧圈治疗是一种安全、高效且微创的颅内动脉瘤治疗手段。然而栓塞后动脉瘤的远期复发率偏高是当前需要解决的主要问题。颅内动脉瘤栓塞后复发的生物学机制目前尚不清楚，瘤颈处内皮化不完全是栓塞后远期复发的重要原因。以往研究表明，内皮祖细胞是血管再生和损伤后内膜修复的源泉细胞。我们的前期研究已经证实证明内皮祖细胞参与了动脉瘤栓塞后瘤颈内皮化的过程。本项目首先构建了动物动脉瘤栓塞模型，在此模型基础上探究瑞舒伐他汀及其他药物在栓塞后瘤颈内皮化中的作用及其生物学机制。体内实验显示瑞舒伐他汀可以提升外周血中EPCs的数量，促进栓塞后动脉瘤瘤颈的内皮化程度。体外实验也证实了了瑞舒伐他汀直接促进了EPCs增殖，迁移和成管能力。研究结果证明瑞舒伐他汀可以通过加强EPCs动员、增强EPCs向ECs分化和细胞学功能促进动脉瘤栓塞后瘤颈内皮化进程。在此基础上，进一步开展了了西格列汀对促瘤颈内皮化作用的研究，以及miR-31a-5p和LncRNA TUG1调节EPCs功能的机制研究。研究结果首次证明西格列汀可通过SDF-1/CXCR4/VEGF途径加强EPCs动员，并提升EPCs功能进而发挥促进瘤颈内皮化的作用。miR-31a-5p的过表达在体外通过Axin1介导的Wnt /β-catenin通路促进EPCs的增殖、迁移、管形成和VEGF表达。动物实验也证明miR-31a-5p治疗可增强EPCs的数量和功能，同样也能够促进瘤颈内皮化的程度。体外实验结果证实LncRNA TUG1通过ceRNA机制调控miR-6321靶基因调控内皮祖细胞的增殖、迁移和血管生成功能。本项目所取得的成果为EPCs捕捉支架以及药物缓释支架研制奠定了重要基础。目前初步建立了完全自主知识产权的新型抗凝促内皮化可吸收脑动脉瘤覆膜支架，已具有向临床转化趋势。相关研究成果在药物促进内皮祖细胞增殖分化研究领域处于领先地位，有力推动了内皮祖细胞在血管病治疗方面应用的进程。