阿托伐他汀调控EPCs延缓颅内动脉瘤发展的机制研究

It is unclear that the mechanisms in formation and progression of cerebral aneurysm. Previous study illustrated that statin can delay the progression of CAs by inhibiting the inflammatory response. Preliminary studies in our research team showed that there were decreased numbers and impaired function of endothelial progenitor cells（EPCs） in patients with CAs. Also, up-regulating EPCs can decrease the incidence in formation and progression of CAs. It is has been illustrated that atorvastatin increase the numbers and functions of EPCs. Based on the above theory, we hypothesized that the EPCs was considered as a novel therapeutic target of atorvastatin delaying the progression of CAs. We will culture EPCs in vitro and establish CAs model in rats in the future. We do experiments by the observation of ion conducted microscopy, ELISA, PCR and western-blot. We will investigated if the atorvastatin induces the senescence of EPCs by the pathway of PI3K/Akt. We also explore the role of EPCs and Ang-1 in the progression; the relationship between recruitment of circulating EPCs and SDF-1/CXCR4 axis. In this project, specific mechanisms of CAs progression interfered with EPCs regulated by atorvastatin; improve the pathophysiological process. The drugs delaying the progression of CAs will be developed. All that wide our horizon for the prevention and treatment of CAs.

颅内动脉瘤(CAs)发生与发展的机制目前尚不明确。以往研究阐明他汀类药物可以通过抑制炎症反应而延缓CAs的发展。本课题组前期研究显示：CAs患者的EPCs数量降低和功能减退；上调EPCs可降低CAs的发生率并延缓其发展。阿托伐他汀已被证实可以提高EPCs的数量和功能。因此，我们推测EPCs及其介导的血管新生是阿托伐他汀延缓CAs发展的新机制和重要作用靶点。本课题通过EPCs体外培养和大鼠CAs模型，采用离子电导显微镜观测、流式分选、ELISA、PCR及western-blot等技术，探讨阿托伐他汀是否通过PI3K/Akt信号通路影响EPCs的衰老；EPCs介导的血管新生在CAs发展中的作用；EPCs归巢与SDF-1/CXCR4轴的关系；从而阐明阿托伐他汀调控EPCs延缓CAs发展的具体机制，以完善CAs的病理生理学机制，并提出相关调控方法，为CAs的预防与治疗提供理论参考。

颅内动脉瘤形成与进展的机制尚不明确 。以往研究主要强调血管受损因素的作用。但损伤状态下，血管修复机制的"角色"尚未被关注。内皮祖细胞（EPCs）具有"靶向"修复受损血管的潜能。本项目组在国际上率先报道了颅内动脉瘤患者循环血EPCs数量下降和功能衰退，并提出循环血EPCs缺陷介导的血管内皮自我修复能力下降是参与颅内动脉瘤形成的直接危险因素之一。.课题组在项目实施过程中，尤其注重转化医学研究思维，以解决临床实际问题为出发点，着重从以下三个方面探讨了EPCs在CAs发展中的作用及修复机制。总结如下：①Hashimoto大鼠颅内动脉瘤模型的建立及组织病理学研究；②阿托伐他汀调控EPCs在颅内动脉瘤发展过程中的机制研究；③非侵入性治疗方式对动脉瘤壁退行性改变影响的基础研究。此外，该项目课题组在完成既定任务的同时，紧跟国内外研究热点，对项目进行了适当拓展，实施完成了血浆触珠蛋白与蛛网膜下隙出血后症状性血管痉挛关系的临床观察和早期血清血管生成素变化对蛛网膜下腔出血患者预后的影响两项临床研究，相关研究成果已经发表在国内核心期刊。该项目所取得的研究成果已经在国内多家神经外科中心得到初步应用，共计发表论文8篇，其中SCI论文5篇，国内核心期刊3篇。