丹参-红花相须药对与肠道菌群-肝药酶系相互作用的肝肠代谢特征及协同增效机理研究

Salviae miltiorrhiza radix et rhizome- carthami flos is classic inter-reinforcement compatibility for promoting blood circulation to remove blood stasis. Prelimanry research proves that by oral taking the compatibility dramatically improves blood and.oxygen supply to cardiac muscle, ischemia myocardial and cerebral ischemia, at the mean time, bioavailability of the main active substance is also enhanced remarkably, and thus all the above for sure determines that it is definite that synergies effect of compatibility of Salviae miltiorrhiza radix et rhizome- carthami flos. Based on the fact that intestinal flora and liver enzymese are keys to determine oral-taking process and objectively reflect the characteristics of the drug metabolism of liver and intestine, it is suggested that there should be close relationship between effective mechanism of synergies for compatibility and intestinal flora -liver enzyme system and metabolism of the drug on interaction deeply characterized. Therefore, revovling around the research Purpose, the project includes: 1.based on the methods of probe drugs and liver microsomal incubation in vitro system, discussing metabolic characteristics of the cytochrome P450 system to Salviae miltiorrhiza radix et rhizome- carthami flos; 2.based on incubation in vitro system in the alimentary canal contents to discuss the metabolic characteristics intestinal flora to Salviae miltiorrhiza radix et rhizome- carthami flos; 3.based on integration analysis of chemical information and biological data, discussing the characteristics of liver metabolism and compatiblity mechanism of Salviae miltiorrhiza radix et rhizome- carthami flos’s inter-reinforcement medicine to synergies. For clinical prescirptive medicinal effective compatibility of traditional Chinese medicine and discovery of new Chinese medicines, it provides a scientific basis.

丹参-红花是经典活血化瘀相须药对。前期研究表明，丹参与红花配伍口服给药，显著增加心肌供氧、改善心肌缺血及脑缺血等症状，同时也证实该药对可显著提高主要活性物质的生物利用度和协同增效作用。基于肠道菌群与肝药酶系是决定口服药物体内过程和客观反映药物肝肠代谢特征的关键，我们提出丹参-红花配伍协同增效的作用机制可能与肠道菌群-肝药酶系和该药对相互作用所表征的肝肠代谢密切相关。为此，围绕研究目的拟建立：1.基于探针药物法和肝微粒体温孵法，研究细胞色素 P450系对该药对的代谢；2.基于消化道内容物温孵法，研究肠道菌群对该药对的代谢；3.基于化学信息和生物数据整合分析，初步探讨丹参-红花相须药对肝肠代谢特点及协同增效的配伍机理。为中医临床遣药组方有效配伍及新药发现提供科学依据。

据2013 年《中国心血管病报告》推算中国约有2.3亿心血管疾病患者，每100个成年人中有20人患病。每年死于心血管疾病人数约350万人，占总死亡原因的41%。心血管疾病已成为人类死亡病因的头号杀手，发病持续上升，年轻化。心血管疾病的防治已成为我国当今社会人群健康所面临的重要问题。因此，开展防治心血管疾病药物的基础研究已刻不容缓。而且中医药在防治心血管疾病方面具有较好的疗效和广阔的应用前景，积极开展防治心血管疾病中药的基础研究，对于提高心血管疾病的疗效水平具有重要的临床价值。.本课题组从肠道菌群-肝药酶系环节切入，采用体内外相结合的方法，基于探针药物法，研究丹参与红花配伍前后对心肌缺血大鼠CYP450酶系活性的影响：丹参 、红花配伍后，对CYP1A2和CYP2E1均产生抑制作用，同时丹酚酸B的含量显著增高，而采用CYP1A2、CYP2E1的诱导剂后，其含量明显降低，说明丹酚酸B在肝药酶中的代谢主要与CYP1A2和CYP2E1的活性密切相关。.肠吸收特点：丹参、红花配伍后，促进了 SalB和HSYA在各肠段的吸收，吸收与浓度有关，与P-gp无显著关系。配伍前后SalB和HSYA吸收规律和机制不同。 .肠道菌群的作用：丹参、红花配伍后，能显著减轻模型动物心肌细胞的损伤、减少心肌细胞的凋亡，降低心肌酶的水平，但当大鼠肠道菌群被抗生素抑制后，上述作用均有所减弱，同时丹酚酸B的含量增加，其他成分无显著性变化。说明肠道菌群在其中有重要作用，丹酚酸B等成分在肠道菌群中的代谢与该药对的协同增效作用密切相关。.模型大鼠的TNF-α和IL-6水平显著升高，Bcl-2和NF-kbp65的表达显著降低，而Bax的表达显著升高，而加入该药对干预后，Bax、TNF-α和IL-6水平显著降低（P<0.05），Bcl-2和NF-kbp65的水平显著升高。.基于化学信息和生物数据整合分析，初步阐明丹参-红花相须药对肝肠代谢特点及协同增效的机制与肝药酶的活性、肠道菌群的代谢和炎症/细胞凋亡通路相关蛋白的表达密切相关。.上述研究有助于阐明丹参-红花配伍的科学性、合理性和必要性，为中医临床遣药组方有效配伍及新药发现提供科学依据。