Notch4在结核病中对免疫细胞功能的影响及机制研究

Tuberculosis (TB) continues to the mortality around the world which kills almost two million people annually，but the mechanims of the immune regualtion of TB still remians unclear. Our prelimianry clinical study reveals that Notch4 SNPs associates the TB。 We have also found that deletion of Notch4 gene markedly increase the bacteria count and inflammation in the lung of mice infected with Mycobacterium tuberculosis (Mtb). These results suggest Notch4 as an important regulator in the immune regulation of Mtb infection. So, we will futther study the mechanism of how Notch4 regulate the immune cell functions during Mtb infection。

结核杆菌感染引起的结核病的高发病率和高死亡率严重威胁我国人口健康，经济和社会建设，但结核杆菌感染引起的免疫应答调控及发病机制仍不十分清楚。我们的前期研究通过分析400多份结核病人的样本发现，Notch4基因的多态性可能与结核病易感性相关。进一步的研究发现，Notch4基因敲除小鼠在感染结核杆菌后肺部炎症明显减轻，肺部菌量明显减少。另外，Notch4基因敲除巨噬细胞在感染结核杆菌后的炎症因子包括IL-1, 6和IFN-γ明显增加。这些结果提示Notch4可能是一个在结核感染发病中调控免疫细胞功能的重要因子。本项目将进一步从分子水平，细胞水平，动物感染模型及临床样本分析上研究Notch4在结核感染发病中对免疫细胞特别是巨噬细胞和T细胞的影响及机制。这些研究将不仅加深我们对结核杆菌感染引起的免疫应答调控及发病机制的了解，并且能够为抗结核杆菌特别是耐药结核杆菌药物的开发提供新的途径。

结核杆菌感染引起的结核病的高发病率和高死亡率严重威胁我国人口健康，经济和社会建设，但结核杆菌感染引起的免疫应答调控及发病机制仍不十分清楚。本项目通过对大量结核病临床样本的筛查以及GWAS研究,发现了多个跟结核病相关的易感基因，利用临床样本分析，结核分枝杆菌感染小鼠动物模型、免疫细胞功能以及分子机制研究，取得以下一系列重要发现：1、确定了Notch4在小鼠抵抗结核分枝杆菌感染致病的调控作用，揭示了Notch信号通路在感染免疫中的功能。2、发现了多个易感基因，包括TGM6,ESRRB,EBI3,揭示了这些分子在宿主抵抗分枝杆菌感染中的功能与作用机理。3、揭示了结核分枝杆菌脂蛋白MPT83诱导巨噬细胞凋亡以及促进感染过程中的作用机理。4、发现了Ⅰ型酪蛋白激酶在免疫调节过程中的功能与作用机理。这些研究将不仅加深我们对结核杆菌感染引起的免疫应答调控及发病机制的了解，并且能够为抗结核杆菌特别是耐药结核杆菌药物的开发提供新的途径。