结核病对肺部巨噬细胞免疫特性的影响及分子机制研究

Tubercuosis (TB) is still a big threat to human health as well economy and society of our country. Pulmonary TB is mainly caused by the infection of macrophages residing in lung tissue with Mycobacterium tuberculosis (Mtb), and lung immune cells have specialized compositions and functions, but the mechanism of how lung-resident macrophage cells are involved in the regulation of pulmonary TB pathogenesis is still unclear. We have performed GWAS analysis of pulmonary TB patients in Chinese population and identified more than 10 TB susceptible genes. Therefore, we are going further to study the mechanism of how lung macrophages including alveolar macrophage, macrophages in TBE or whole are affected by Mtb infection, and how Mtb-infected macrophages regulate the proliferation or differentiation of other cell such as T cells in the lung. Results from our research will not only provide more insights into the characteristic of lung immune system during Mtb infection, but also clarify the novel mechanism of TB pathogensis, and potentiate the development of new TB diagnosis or vaccination strategies..

肺结核病严重威胁我国人口健康和经济社会建设，其主要是由结核分枝杆菌感染肺脏巨噬细胞引起，但目前对其致病机理的研究仍非常有限。我们前期研究发现结核菌感染巨噬细胞可诱导趋化因子MCP-2/CCL8生成，从而募集表达其受体CCR5的CD4+ T 细胞到胸腔积液。另外对中国人群的肺结核病全基因组关联分析发现10 多个未见报道的易感相关基因。进一步的研究发现，这些肺结核病易感相关基因的敲除影响结核菌感染的小鼠的肺部炎症反应。本项目将进一步从分子、细胞、动物模型及临床样本等水平，分析研究结核菌感染对肺部巨噬细胞的功能的影响；以及这些巨噬细胞对其他肺部免疫细胞如T细胞和系统免疫的影响及分子机制；解析确定调控肺部巨噬细胞功能的关键分子及机制。研究结果将不仅加深对结核菌感染对肺脏巨噬细胞功能调控机制的了解，同时还将为提高结核菌免疫诊断和结核病疫苗效果提供可能，具有十分重要的理论意义和实际应用意义。

结核分枝杆菌感染引起的结核病的高发病率和高死亡率严重威胁我国人口健康，经济和社会建设，但结核杆菌感染引起的免疫应答调控及发病机制仍不十分清楚。本项目通过对临床样本分析，结核分枝杆菌感染小鼠动物模型、免疫细胞功能以及分子机制研究，取得以下一系列重要发现：1、发现了结核菌感染通过上调miR-27a从而抑制钙离子通路关联的自噬，促进结核菌胞内存活的作用机制；2、确定了Notch4在小鼠抵抗结核分枝杆菌感染致病的调控作用，揭示了Notch信号通路在感染免疫中的功能。3、发现了多个易感基因，包括TGM6,ESRRB,EBI3,揭示了这些分子在宿主抵抗分枝杆菌感染中的功能与作用机理。4、揭示了结核分枝杆菌脂蛋白MPT83诱导巨噬细胞凋亡以及促进感染过程中的作用机理。5、发现了天然免疫分子cGAS的抑制DNA修复和促进肿瘤的功能与作用机理。这些研究将不仅加深我们对结核杆菌感染引起的免疫应答调控及发病机制的了解，并且能够为抗结核杆菌特别是耐药结核杆菌药物的开发提供新的途径。