肉芽肿形成的肺部区域免疫特征及调控机制研究

Tuberculosis (TB) is a serious threat for population health and community economy in our country. The typical pathological hallmark of tuberculosis is granuloma, which is caused by MTB infection-induced leukocyte infiltration and hyperplasia. However, the regulatory mechanisms underlying the formation and fate of granuloma is very limited.In our previous study, we found that serine is significantly upregulated in granuloma of TB patients. Serine promotes survival of MTB and cell apoptosis in macrophages. Furthermore, serine promotes granuloma formation in the model of Zebrafish. In this study, we will investigate immune cell population and development in granuloma formation using single-cell RNA-seq technology. Furthermore, we will identify critical molecular and metabolic pathways with proteomics and metabolomic profiling. The results will deepen our understanding of the immune characteristics and mechanisms of lung granuloma formation during TB infection, and provide important information of TB diagnosis and therapy.

肺结核病严重威胁我国人口健康和经济社会建设。其典型病理特征是由结核菌感染肺脏引起的炎性细胞的局限性浸润和增生所形成的结节状病灶，但目前对肺部肉芽肿的形成及命运调控机制的研究仍非常有限。我们前期研究发现临床肺结核病人的肉芽肿中丝氨酸显著富集。丝氨酸能显著促进结核菌在巨噬细胞中的存活并促进巨噬细胞的死亡。另外，丝氨酸在斑马鱼上显著促进肉芽肿的形成及局部病理损伤。本项目将进一步利用单细胞转录组测序分析临床结核样本、小鼠及斑马鱼模型中肉芽肿的免疫细胞亚群发育和命运转归特征，并研究这些细胞的功能。同时利用蛋白组学、代谢组学、深度测序分析肺部肉芽肿形成过程中的关键通路和分子，并明确这些通路和分子对肺部肉芽肿特异免疫细胞亚群的功能的影响及调控机制。研究结果将加深对结核菌性肉芽肿形成的肺部区域免疫特征及调控机制的了解，同时还将为提高结核病诊疗和治疗性疫苗研发提供可能，具有十分重要的理论意义和实际应用意义。

由结核分枝杆菌感染引起的结核病是世界头号传染病杀手，全球十大死因之一。本项目聚焦结核菌与宿主相互作用的感染致病新机制研究，在前期发现结核菌蛋白被宿主泛素化后才能发挥毒力；结核菌蛋白被宿主蛋白激酶识别直接激活宿主免疫；结核菌诱导宿主miRNA表达来抑制自噬；汉族人群存在两个新的结核病易感基因等工作基础上，进一步揭示了结核菌调控宿主脂肪酸代谢促进肉芽肿形成及结核菌通过凝集素受体加重肺部损伤的新机制。另外，开发了一批靶向结核菌与宿主相互作用的新型抗结核制剂，具有效果好、不易产生耐药、可与一线药物联用和副作用小等优点。共申请专利23项，获得授权8项，其中一项“添加GYG-17治疗耐多药肺结核病的临床研究”已经在2021年9月通过伦理(批号：L-21-315)审查，进入IIa期临床研究。这些结果将为结核病特别是耐药结核的临床治疗提供新的干预手段和治疗方案，具有非常重要的科学意义和应用前景。