基于3-（2-异氰乙基）-吲哚的不对称串联反应构建多环螺吲哚啉骨架

The chiral polycyclic spiroindoline skeleton constitutes a core structure of many natural products as well as drugs. Therefore, the development of catalytic asymmetric methods for the construction of this motif is great significant. In this regard, the cascade reactions between 3-(2-isocyanoethyl)indoles and electrophiles have become an effective method for the synthesis of polycyclic spiroindolines. So far, however, the catalytic asymmetric reactions are extremely rare. In addition, the known methods could not allow for the introduction of a C5-quaternary carbon center and distinct ring systems (between N1 and C2) into the scaffold of spiroindolines. For these key scientific issues, this project aims to explore new reactivity modes of 3-(2-isocyanoethyl)indoles, and to discovery highly stereoselective cascade reactions for the construction polycyclic spiroindolines by the reactions of 3-(2-isocyanoethyl)indoles with different types of reagents such as α-diazo carbonyl compounds, ketones and ketimines. In addition, the catalytic asymmetric cascade reactions of 3-(2-isocyanoethyl)indoles featuring with a nucleophilic group on the N-substitutent with ketal and N, O-aminals will be studied. This strategy will incorporate distinct ring systems into the framework of new type of polycyclic spiroindolines. This project will not only provides effective and convenient methods for the construction of chiral polycyclic spiroindoline skeleton that are otherwise difficult to prepare using the available methods, but also render a new route to the asymmetric total syntheses of myrtoidine and 11-demethoxymyrtoidine.

手性多环螺吲哚啉结构是许多天然产物和药物分子的核心部分。因此开发高效构建这类骨架的不对称催化方法学具有极其重要的意义。3-（2-异氰乙基）-吲哚与亲电试剂的串联反应是构建多环螺吲哚啉骨架的有效途径。但目前不对称催化的研究刚起步，现有方法难以在骨架的C5位构建季碳手性中心和在N1，C2位引入环系。针对上述关键科学问题，本项目拟充分探索3-（2-异氰乙基）-吲哚的新反应活性，发展其与α-羰基重氮化合物、酮及酮亚胺等的高立体选择性构建多环螺吲哚啉的几类新反应。此外，还将发展基于N-取代基上含亲核基团的3-（2-异氰乙基）-吲哚与缩酮、缩醛胺的不对称反应来合成新型的多环螺吲哚啉。本项目的成功实施，不仅可为一些利用现有方法难以制备的手性多环螺吲哚啉骨架提供简便、高效的方法，而且可为生物碱myrtoidine和11-demethoxymyrtoidine的全合成提供新的合成途径。

多环螺吲哚啉是有机化学和药物化学研究中的优势骨架，因此，发展高效的不对称催化构建方法具有重要意义但挑战性很大。通过项目研究，我们成功发展了两种精准构建多环螺吲哚啉骨架的新反应：一是我们实现了3-（2-异氰乙基）吲哚与重氮化合物的交叉偶联/螺环化/Mannich-type串联反应，高产率、高对映选择性地合成了含有两个连续手性中心的多环螺吲哚啉骨架；二是在无催化剂条件下，我们实现了2-重氮-1,3-二酮经热诱导的Wolff重排原位形成酰基烯酮与3-（2-异氰乙基）吲哚的形式[4+1]/[4+2]串联环化反应，高产率、高原子经济性地构建了一系列含吲哚结构的螺环化合物。.同时，基于项目支持我们还开展了吲哚衍生的酮亚胺以及靛红衍生的MBH碳酸酯的串联反应研究，成功发展了两种温和条件下不对称催化构建螺环吲哚衍生物的新方法：一是手性Brønsted碱催化的2-巯基苯并噻唑与3,3-二氟代吲哚酮亚胺的形式[3+3]环加成反应；二是手性Lewis碱催化的MBH碳酸酯与3-甲酰基色醛的不对称[3+2]环加成反应。此外，在该项目的支持下，我们还研究了基于α-CF3烯炔的环加成反应，实现了系列含CF3取代季碳中心的环丙烷或环戊烷化合物。.通过本项目研究，在国际著名期刊上发表标注基金号的SCI论文11篇，包括Angew. Chem. Int. Ed. 1篇, Sci. Bull. 1篇，Chem. Commun. 1篇，Chem. Eur. J. 1 篇，Adv. Synth. Catal. 2 篇，Org. Chem. Front. 2 篇，J. Org. Chem. 1 篇，Chem. Asian J. 1 篇，Synlett 1 篇，获得授权专利2项，达到了项目预期目标要求。基于项目的部分研究成果，我们获得2021年国家自然科学基金面上项目“基于氮杂联烯的不对称催化反应构建杂环和烯烃类轴手性化合物（22171056）”的支持。