2-吲哚酮导向、模块式构建有机催化体系以及在手性合成螺环氧化吲哚中的应用

Asymmetric synthesis is one of the most important and challenging research fields in the synthesis of fine chemicals and pharmaceutical intermediates. The key solution would be lying on the development of highly enantioselective catalytic system. This proposal is aiming to enantioselectively synthesize spirooxindoles with important biological activities. A novel oxindole-directed and modular construction strategy would be proposed and investigated. L-Pyroglutamic acid is chosen as the structure-matching module via forming double hydrogen-bondings with oxindole, leading to the tightened binding between the catalyst and oxindole. Various modules with diverse activation modes would be employed to assemble organocatalysts. Superior catalytic system and catalytic models would be screened and built through the design and synthesis of organocatalyst and studies on the relationship of structure-activity, combining with the investigation of reaction transition state and pathway via computational chemistry. The immobilization of the corresponding organocatalysts would be also studied to facilitate the recycling of the catalyst and industrial application. At the same time, novel domino and cyclization processes will also be developed to construct various spirooxindoles by using this special catalytic system in high efficiency and enantioselectivity. This proposal would significantly enrich the strategy for designing effective organocatalyst and theoretical fundamentals. As a result, organocatalysis would find broader application in the synthesis of fine chemicals.

不对称合成是精细化学品以及药物中间体合成中最重要且难度最大的研究课题之一，开发高立体选择性的催化体系是解决这一难题的关键所在。本项目针对具有重要生物活性的螺环氧化吲哚化合物的立体选择性合成，首次提出以2-吲哚酮为目标导向、模块式组装催化剂的策略，设计以L-焦谷氨酸作为与2-吲哚酮结构匹配模块，通过双氢键的生成增强催化剂与底物的结合，组装成具有多活化方式的催化剂体系。研究催化剂的构效关系,结合计算化学探讨反应过渡态及反应历程,筛选并建立优异的催化剂体系和催化模型；开展催化剂的固载化研究，促进催化剂的循环高效利用以及规模化生产应用；设计新颖的有机串联和成环反应过程，研制高催化效率和高立体选择性的催化体系以构建各类螺环氧化吲哚化合物。本项目的完成将丰富高效有机催化体系的设计策略和理论体系，拓展有机催化在精细化工领域中的应用。

本项目针对具有重要生物活性的螺环氧化吲哚化合物的立体选择性合成，首次利用2-吲哚酮为目标导向、模块式组装催化剂的策略，以焦谷氨酸为母体组装成具有多活化方式的催化剂体系，并以此研究催化剂的构效关系,筛选并建立了优异的催化剂体系和催化模型；设计了新颖的有机串联和成环反应过程，获取了高催化效率和高立体选择性的催化体系以构建各类螺环氧化吲哚以及各类环状化合物。本项目圆满地完成了预期目标，丰富了有机催化体系的设计策略和理论体系，拓展了有机催化在精细化工领域中的应用。主要研究成果包括以下几方面：.1.以焦谷氨酸为母体结构设计合成了>30种结构新颖的焦谷氨酸磺酰胺以及与环己基二胺，金鸡纳碱衍生酰胺的手性催化剂，并深入探讨了结构与性能关系,针对不同类型的反应筛选出多种具有优异催化性能的催化剂体系：利用焦谷氨酸磺酰胺催化剂高立体选择性地催化2-吲哚烯和亚甲基吲哚酮的Diels-Alder反应，快速构建含有三个手性中心的吲哚酮螺四氢咔唑结构（>90%ee和>90%产率）；烯酮与吲哚酮亚甲胺叶立德亚胺进行1,3-偶极环加成反应快捷地构建螺-氧化吲哚杂环化合物，显现了非常优异的立体选择性和催化活性（99% ee，20:1 dr, 95%产率）；首次揭示了逆羟醛缩合过程在吲哚酮的不对称羟醛缩合反应过程中的关键作用；.2.基于1,3-偶极反应及多米诺反应过程构建结构新颖的螺环氧化吲哚化合物及各类杂环体系；实现了活性更低、难度更大的吲哚酮C2-C3键的断开和重塑，探究了靛红衍生各类新颖的偶极子进行1，3-偶极环化反应便捷且高选择性地构建多样的含有两到三个全碳季碳中心双吲哚酮螺环体系；.3. 探究了有机催化体系在不同杂环体系的不对称合成中的应用；其中包括环状烯酮与2-吲哚烯的Diels-Alder反应特性，以高效构建含有三个手性中心的四氢咔唑结构；利用吖内酯与烯酮进行迈克尔加成反应高立体选择性地获取手性α, α-双取代氨基酸；研究了重要精细合成中间体 - α-亚甲基-γ内酰胺的不对称合成途径，取得了较为满意的产率（达90%）和对映体选择性（>90% ee）。