导向螺环氧化吲哚合成的串联环化反应研究

Spirooxindoles are privileged structural scaffolds which can be found in lots of biologically active natural alkaloids and pharmaceutical compounds. The development of novel and robust protocols for the rapid construction of these important motifs is highly desirable in our current society. To advance this goal, we plan to develop some new types of methods for the synthesis of four kinds of biologically relevant spirooxindoles. It will focus on: 1) the stereoselective construction of 3,3'-cyclopropyl spirooxindoles by means of visible light-induced [2+1] photocyclization reactions; 2) the asymmetric synthesis of 3,2'-pyrrolidinyl spirooxindoles via transition metal and organocatalyst synergistic catalyzed decarboxylative [4+1] annulation reactions; 3) the stereoselective synthesis of Spirobrassinin analogues by asymmetric Michael/Cyclization cascade; 4) the construction of the core structure of NITD609 via organocatalyzed asymmetric double-Michael cascade reactions; 5) modification the structures of spirooxindoles, as well as their evaluation of biological activities. We believe that the performance of these studies will provide effective methods for the synthesis of spirooxindoles and related natural products and biologically active molecules. Meanwhile, it will open new avenues to discover drug candidates.

螺环氧化吲哚骨架广泛存在于许多具有重要生物活性的天然产物和药物分子中，因此，发展新型、高效的策略来实现这类骨架的快速构建是十分必要的。本项目拟对四类具有重要生物活性的螺环氧化吲哚的合成方法学进行探讨。重点研究：1）利用可见光诱导的[2+1]环化反应立体选择性构建3,3'-环丙烷螺环氧化吲哚；2）利用过渡金属与有机小分子共催化的脱羧[4+1]环化反应不对称合成3,2’-吡咯烷螺氧化吲哚衍生物；3）利用不对称的串联Michael/Cyclization反应立体选择性合成Spirobrassinin类似物；4）利用有机催化的串联Michael/Michael反应实现NITD609核心骨架的高效构建；5）完成螺环氧化吲哚骨架结构修饰及生物活性评估。该项目的实施将为螺环氧化吲哚及相应的天然产物和生物活性分子的合成提供新的途径，为新药先导化合物的寻找提供新的思路。

咪唑啉酮及含有螺环骨架的氧化吲哚和四氢喹啉是重要的含氮杂环化合物，具有显著的生理和药理活性，广泛存在于许多天然产物和药物分子中。因此，发展新颖的策略来实现这些骨架的快速构建是十分必要的。另一方面，合理设计和发展对于多种类型的反应都具有高选择性的新型的具有“优势结构”的手性配体也是非常重要的。本项目旨在寻找高效的方法实现结构独特的含氮杂环化合物的合成，发展新型手性配体研究金属催化的不对称反应，主要包括：1）利用序列的氮杂Wittig/亲核加成/环化反应一锅合成了结构新颖的双环咪唑啉酮衍生物（10 examples, up to 85% yield），初步探索了其抗癌活性，发现其中有五种结构对人体肝癌细胞HepG2表现出了潜在的细胞毒性抑制作用（抑制率大于50%）；2）利用动力学控制的三取代环状羧酸酯的不对称phos-Michael反应，设计并成功合成了四种新型的含环己基骨架的手性CyPHOX配体，进一步研究了镍催化的去对称芳基化过程构建手性环戊烯酮化合物，其对映选择性可以达到67%（Lam小组的结果为59%）；3）初步研究了3-异硫氰酸酯氧化吲哚与2-芳基-1,3-茚二酮的不对称串联Michael/cyclization 反应，实现了Spirobrassinin类似物的构建，系统总结了3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与的不对称串联环化反应合成螺环氧化吲哚衍生物，概述了四氢咔唑的催化不对称合成；4）利用钯催化的脱羧[4+2]环化反应，实现了一系列新型四氢喹啉螺茚酮衍生物的高效构建（29 examples, up to 99% yield, > 95: 5 dr）。该项目的实施将为含有咪唑啉酮和螺环骨架结构的化合物及相应的天然产物和生物活性分子的合成提供新的途径，为新药先导化合物的寻找提供新的思路，同时也为手性配体库增添了新的活力。. 在本项目的资助下，在Chemical Communications; Synlett; Tetrahedron; Synthesis; Chinese Journal of Organic Chemistry; Chinese Journal of Chemistry等国内外重要学术期刊共发表学术论文6篇，其中SCI 收录期刊6篇。