基于吲哚碳氢键活化的2,2-二取代吲哚啉-3-酮的不对称合成研究

2,2-Disubstituted indolin-3-ones belong to an important structural scaffold that widely exist in a number of bioactive molecules. The asymmetric synthesis of 2,2-disubstituted indolin-3-ones mainly focused on addition reactions of 3H-indole-3-ones, the reaction using indole as the substrate has never been reported. In this proposal, we present the first enantioselective C-H functionalization of indoles for the construction of 2,2-disubstituted indolin-3-ones. In the presence of TEMPO oxoammonium salt, indole is transformed into active intermediate, and then react with different kinds of nucleophiles under the corresponding asymmetric systems, affording enantioselective 2,2-disubstituted indolin-3-ones. The scope of substrates and nucleophiles will be explored to demonstrate the universality of the method; Diverse 2,2-disubstituted indolin-3-ones will be obtained by changing the asymmetric systems; The synthetic utilities will be demonstrated by total synthesis of bioactive natural products. The new method will be the first example for the asymmetric synthesis of 2,2-disubstituted indolin-3-ones through direct C-H activation of indoles, and provide a new strategy for the direct enantioselective C-H functionalization of indoles.

2,2-二取代吲哚啉-3-酮是一类非常重要的吲哚生物碱，具有多样的生物活性。目前，主要以3H-吲哚-3-酮为底物进行2,2-二取代吲哚啉-3-酮的不对称合成，吲哚作为底物的不对称合成仍没有报道。本研究拟发展一种基于吲哚碳氢键活化的2,2-二取代吲哚啉-3-酮的不对称合成方法，首次实现由吲哚到2,2-二取代的吲哚啉-3-酮的不对称合成。在哌啶氮氧化物作为氧化剂的条件下，吲哚能够转化为高反应活性的烯胺离子中间体，然后在不对称催化体系中实现2,2-二取代吲哚啉-3-酮的不对称合成。随后，通过对取代效应和官能团兼容性的研究，证明方法的普适性；通过不对称催化体系的改变，实现不同类型2,2-二取代吲哚啉-3-酮的不对称合成；通过多种活性天然产物的不对称全合成，验证方法的应用性。发展的方法将首次实现基于吲哚氧化碳氢键活化的2,2-二取代吲哚啉-3-酮的不对称合成，为此类化合物的不对称合提供一种新的策略。

2,2-二取代吲哚啉-3-酮作为基本骨架广泛存在于大量的活性天然产物分子中，发展简洁、高效的此类结构的合成方法具有重要的研究意义和潜在的应用价值。本项目通过直接氧化吲哚碳氢键的策略，实现了2,2-二取代吲哚啉-3-酮的合成。首先，以2-取代吲哚作为底物，在2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物盐作为氧化剂的条件下，通过引入不同类型的亲核试剂，实现了C2-位各种官能团取代的2,2-二取代吲哚啉-3-酮化合物，为此类化合物的合成提供了一种简洁、高效的通用策略。其次，在已发展的方法的基础上，通过引入不对称催化体系，实现了高对映选择性和非对映选择性（高达99% ee和 >20:1 d.r.）的2,2-二取代吲哚啉-3-酮的不对称合成。此外，发展的方法还应用到了活性天然产物及关键中间体的合成中。在项目的资助下，已发表（第一标注）研究论文6篇，并培养了多名研究生。