注射用增溶辅料分子设计、合成及降低其不良反应的机制研究

In order to solve the problem of the nonspecific adverse reactions caused by solubilizing excipient for injection represented by polysorbate 80. Our team have systematically studied the relationship of structure, solubilization and safety between the different types of chemical composition in polysorbate 80. The results show that three types of components of polysorbate 80 (PIM, PSM, PSD) are the common material basis of solubilization and toxicity, but there are significant differences in their toxicity and there is not direct relationship between solubilization and toxicity. Meanwhile, based on theoretical analysis and experimental evidence, we consider the cell membrane activity of polysorbate 80 is a common reason for their cause of various adverse reactions, and proposed the hypothesis of a four-stage process of dissolving the cell membrane. Therefore, we can achieve the goal of keeping solubilization while improving the security of solubilizing agent by rational molecular design of blocking or delaying one or more stage of the cell membrane dissolving process. Based on the structure-toxicity relationship that has been mastered and new synthetic strategy that has been designed, we will synthesize a series of surfactant molecules with “multi-hydrophobic functional groups and multi-hydrophilic functional groups” characteristics and evaluate its solubilization and safety. And we will reveal the formation process of cell membrane activity and evaluate the mechanism of reducing the injection solubilizing excipients adverse reactions through the electrical, mechanical properties and micro-morphology aspects of micelles and cell membranes. So as to obtain new varieties of medicinal solubilizing excipient for injection with ideal effects and their design theory and technology.

为解决以聚山梨酯80为代表的注射用增溶辅料所致多种非特异性不良反应的问题。本课题组系统的研究了聚山梨酯80 中不同类型化学组分的结构与增溶性和安全性的关系。结果表明PIM、PSM、PSD 三类组分是聚山梨酯80 增溶性和毒性的共同物质基础，但三者的毒性有明显差异，增溶性与毒性不直接相关。继而，基于理论推导和实验佐证，发现细胞膜活性是导致聚山梨酯80多种非特异性不良反应的共同原因，并提出溶膜四阶段的过程假说。因此通过合理的分子设计，阻断或迟滞溶膜过程中的一（多）个阶段，即可实现兼顾增溶性而提高安全性的目的。本项目计划基于已掌握的构-毒关系并采取新的合成策略，定向合成一系列具有“多油头-多水头”特征的表面活性剂分子，考察其增溶性和安全性。通过对胶束和细胞膜的电学、力学性质及膜表观微形态三个方面来揭示细胞膜活性产生的过程，评价降低其不良反应的机制。以期获得注射用增溶辅料的新品种及设计理论和技术。

为解决以聚山梨酯80为代表的注射用增溶辅料所致多种非特异性不良反应的问题。本课题.组系统的研究了聚山梨酯80 中不同类型化学组分的结构与增溶性和安全性的关系。结果表明PIM、PSM、PSD 三类组分是聚山梨酯80 增溶性和毒性的共同物质基础，但三者的毒性有明显差异，增溶性与毒性不直接相关。继而，基于理论推导和实验佐证，发现细胞膜活性是导致聚山梨酯80多种非特异性不良反应的共同原因，并提出溶膜四阶段的过程假说。因此通过合理的分子设计，阻断或迟滞溶膜过程中的一（多）个阶段，即可实现兼顾增溶性而提高安全性的目的。本项目计划基于已掌握的构-毒关系并采取新的合成策略，定向合成一系列具有“多油头-多水头”特征的表面活性剂分子，考察其增溶性和安全性。总结评价表面活性分子的“构-效”和“构-毒”关系及降低其不良反应的机制。执行情况：本研究的实验内容全部按计划完成，研究发现，“多油头-多水头”的表面活性剂“构-毒”关系的重点，在于多元醇母核连接臂的链长及刚性，而与母核的支化度无关，链长越短刚性越强则溶血性越强。为使本研究结果更为完整和系统，也为使表面活性剂作为增溶辅料的临床应用提供更坚实的技术支撑，本研究又进一步补充了以下研究内容： ①研究从天然产物中寻找 “药辅合一”的增溶辅料先导化合物。研究发现甜茶苷具有很好的安全性，可能源于其具有Bola型表面活性剂的结构特点，但是增溶性较差，需要进一步优化结构； ②设计合成了一系列具有增长柔性连接链的Bolo型和Gemini型非离子表面活性剂。并且取得了良好的效果，优选出2种两亲分子，其安全有效指数可优于Tween 80 10～13倍。综合所有结果，本研究为从“结构-增溶性-安全性”多层面系统探讨非离子表面活性剂作为注射剂增溶辅料的药剂学应用奠定了基础。项目资助发表核心论文4篇，申报专利2项。本项目经费使用合理，项目投入经费40万元，支出30.0510万元，各项支出均在预算范围内。剩余经费计划用于本项目研究后续支出。