生长因子受体结合蛋白2及其相关信号影响细胞自噬和凋亡的机理研究

生长因子受体结合蛋白2（Grb2）是重要的插头蛋白，参与细胞的多种酪氨酸受体信号转导和受体的内吞过程；细胞自噬是广泛存在于真核细胞、溶酶体降解自身细胞器和其他大分子的过程，参与细胞的多种生理、病理过程；自噬过程中形成的自噬体中的绝大多数物质来源于内涵体，自噬也受多种与Grb2相关信号的调节。目前，Grb2影响细胞自噬的研究还未见报道，而其是否参与其他形式的程序性死亡也报道的很少。因此我们在前期工作的基础上，利用电镜、激光共聚焦显微镜、免疫杂交等手段，拟开展以下研究工作：（1）研究Grb2及其相关信号分子对细胞自噬和凋亡的影响；（2）Grb2的亚细胞定位与其参与的自噬和凋亡是否存在联系；（3）Grb2参与的自噬与凋亡间的关系；（4）自噬对Grb2相关信号通路的反馈调控作用。 通过上述研究以期能进一步认识自噬的调节机制和自噬与细胞凋亡以及自噬与程序性坏死间的关系。

生长因子受体结合蛋白2（Grb2）是重要的插头蛋白，参与细胞的多种酪氨酸受体信号转导和受体的内吞过程；细胞自噬是广泛存在于真核细胞、溶酶体降解自身细胞器和其他大分子的过程，参与细胞的多种生理、病理过程；自噬过程中形成的自噬体中的绝大多数物质来源于内涵体，自噬也受多种与Grb2 相关信号的调节。目前，Grb2 影响细胞自噬的研究少有报道，而其是否参与其他形式的程序性死亡也报道的很少。我们的研究发现Grb2通过调节mTOR信号通路调节多种诱导条件引起的自噬，Grb2在自噬调控中发挥着双向作用，可能是mTOR信号通路正调节自噬的内在机制；Grb2相互作用的插头蛋白Shc通过AMPK参与调控细胞自噬；Grb2调控mTOR/S6K1信号通路和AMPK信号通路的交叉串扰，共同影响细胞自噬的发生，依赖于细胞所处的营养、代谢状况，以及外部环境；我们发现细胞核损伤与细胞自噬以及Grb2均有紧密联系，进一步的研究表明Grb2通过抑癌基因PTEN影响自噬、细胞核的稳定性和损伤。综上，我们的研究进一步揭示了自噬的调节机制和自噬与细胞凋亡及自噬与细胞核损伤间的关系。