Chk2调控细胞自噬相关因子Beclin 1及其在细胞自噬的作用机制研究

Dysfunction of autophagy plays an important role in diseases development, especially in tumor formation. Chk2-mediated cell cycle arrest under DNA damage that maintains genomic stability that is considered as an important mechanism for prevent tumorigenesis. Our recent work has shown that Chk2 plays a critical role in regulating the metabolic stress and oxidative stress-induced autophagy, providing the first evidence for the regulatory role of Chk2 in autophagy. In this grant application, we propose to investigate the molecular mechanisms of autophagy regulated by Chk2 in cancer cells, and to elucidate the Chk2-Beclin 1 as a novel signaling pathway in the regulation of autophagy and in the effect of tumor formation. The aim of our project is to clarify the mechanism of cell autophagy in tumorigenesis, and to explore new cancer drug targets, and treatment programs designed to provide a reasonable basis.

细胞自噬功能异常在许多疾病，尤其是在肿瘤形成上扮演着重要角色。细胞周期检验点激酶2（Chk2）所调控的DNA损伤情况下的细胞周期阻滞，作为维护基因组稳定性的生理反应被视为重要的抗肿瘤途径。我们近期的工作显示，Chk2参与细胞在应激条件下的自噬发生，首次揭示了Chk2在自噬调控中的关键作用。本项目拟进一步解析Chk2调控细胞自噬的分子机制，揭示一条新的Chk2-Beclin 1信号传导通路在细胞自噬调控中的作用，探索Chk2-Beclin 1信号通路所调控的细胞自噬对肿瘤形成的影响。本研究旨在阐明细胞自噬对肿瘤发生与发展的影响机制，为探索新的肿瘤药物靶点，以及设计合理的治疗方案提供依据。

细胞自噬功能异常在许多疾病形成上扮演着重要角色。细胞周期检验点激酶2（Chk2）所调控的DNA损伤情况下的细胞周期阻滞，作为维护基因组稳定性的生理反应被视为重要的细胞稳态维持途径。我们工作的主要内容包括明确Chk2参与细胞在应激条件下的自噬发生，揭示了Chk2在自噬调控中的关键作用；解析Chk2调控细胞自噬的分子机制，揭示一条新的Chk2-Beclin 1信号传导通路在细胞自噬调控中的作用；探索Chk2-Beclin 1信号通路所调控的细胞自噬对生命活性稳态的影响。在本项目中，我们证明细胞溶质CHK2，一种转导DNA损伤信号的蛋白激酶，参与氧化应激和营养饥饿下自噬的发生。在应激刺激下，CHK2与Beclin 1结合增强并磷酸化其第90/93丝氨酸，通过阻断BCL2和磷酸化Beclin 1之间的相互作用进而促进细胞自噬的发生。此外，我们还通过实验进一步证实在葡萄糖饥饿和缺氧条件下，细胞内积累的ROS是激活ATM / Chk2 / Beclin 1轴诱导自噬的信息传递者。进一步，在缺血再灌注损伤模型下，Beclin 1第90/93位磷酸化及自噬的发生依赖于CHK2。更为重要的是，我们发现Chk2- / -小鼠的大脑显示出更为明显加重的脑缺血损伤程度。总之，这些结果暗示CHK2是自噬的重要调节因子，并且表明激活Chk2介导的自噬可以构成预防损伤的新方法。