基于单细胞质谱及质谱成像技术的脑衰老向退行性变化演变相关化学小分子的研究

Brain aging occurs very early. It takes a period of time to change into a series of neurodegenerative disorders, such as Alzheimer’s diseases, Parkinson’s diseases, Huntington’s diseases and cerebral small vessel diseases. A key question is what kind of changes in the structure, function and the chemical compositions of the central nervous system cause the transformation from normal brain aging to neurodegeneration. About brain aging and neurodegeneration, many previous studies focus on the large molecules such as genes and proteins, the small molecules, however, draw too little attention. In the process from brain aging to neurodegeneration, the changes of intracellular small molecules in neurons at single-cell level are still lack of in-depth and systematic research. .This project will develop the new technologies of single-cell chemical analysis and brain chemical imaging using mass spectrometry. Combined with the National Synchrotron Radiation large-scale scientific research facilities, our studies will focus on the changes of intracellular chemical constituents’ composition, content and distribution in nerve cells during the process from brain aging to neurodegeneration. Then we will reveal the roles and mechanisms of these changed small molecules in the brain aging and neurodegeneration, search related biomarkers for early diagnosis of neurodegenerative diseases, and explore the methods to prevent or delay the conversion from normal brain aging to neurodegenerative diseases.

大脑衰老很早就发生，经过神经退行性变化后开始出现各种疾病症状，如老年痴呆。一个关键问题是，神经细胞到底哪些物质发生了变化使得正常的衰老开始向神经退行性变化演变？尽管种种证据表明，神经细胞内的化学小分子在细胞的正常生理功能以及退行性变化中起着重要的作用，然而目前大部分研究的对象仅限于基因、蛋白质等大分子或者组织匀浆中的化学小分子，对于衰老向神经退行性变化演变过程中单个细胞水平的化学小分子的变化仍然缺乏深入系统的研究。.因此，本项目拟通过发展单细胞质谱分析以及结合国家同步辐射大科学装置的脑质谱成像等新型技术，利用质谱检测的高通量优势，在单细胞或整体水平筛选在大脑衰老向神经退行性变化演变过程中发生变化的化学小分子，如代谢产物、脂类、神经递质以及多肽等，并探索这些化学小分子变化的原因，以及这种变化在大脑衰老向神经退行性变化演变中所起的作用，寻找与这些化学小分子相关的早期诊断分子标志物以及干预靶点。

大脑衰老很早就发生且其病理机制十分复杂，目前大部分研究的对象仅限于基因、蛋白质等大分子或者组织匀浆中的化学小分子，对于衰老向神经退行性变化演变过程中单个细胞水平的化学小分子的变化仍然缺乏深入系统的研究。针对此点，本项目在执行期间获得以下成果：（1）本项目建立了单细胞质谱分析技术（PNAS, 2017, 共通讯作者）以及脑质谱成像等新型技术（Analytical Chemistry, 2019a, 共通讯作者）。（2）脑内谷氨酸与脑衰老密切相关，我们在单细胞水平研究并找到脑内谷氨酸合成的新途径，并揭示了其调控学习记忆的相关机制（Cell, 2018, 最后通讯作者，该工作获得2018年度中国生命科学十大进展）。（3）对阿尔兹海默病模型小鼠进行了脑内常见代谢物质谱成像，揭示脑衰老相关疾病模型中胆固醇及常见神经递质的含量及空间分布的改变（Analytical Chemistry, 2019b, 共通讯作者）。（4）我们新合成的小分子药物可以与离子通道相互作用并且在衰老相关疾病（如慢性疼痛，癫痫等）中起到干预和调节作用 （The Journal of Biological Chemistry, 2020, 通讯作者；Neuropharmacology, 2018, 通讯作者）。此外我们通过研究膜受体间发生的相互作用，找到神经系统相关疾病的可能干预靶点（iScience, 2019, 通讯作者）。