仿生纳米柱双功能涂层多维抑制医用钛合金表面生物膜形成的研究

As titanium implants are widely used in orthopedics, implants infection and bacterial biofilm formation have been a huge challenge. Titanium implant surface modification which enable titanium implants with long-term, stable, efficient and broad-spectrum antimicrobial activity is an effective approach to address the above challenge. This project intends to build biomimetic nano-pillar array fabricated with polydopamine containing silver (Ag) ions (Ag-PDA-Nano Pillar) on titanium surface, achieving long-term, stable, broad-spectrum and efficient antibacterial and anti-adhesion ability with sustained released silver ions, which greatly reducing the the amount of bacteria possibly could reach and adhered to the surface of the prosthesis, and the residual bacteria adhered to the surface of the implant will be isolated, limiting their bridge aggregation and inhibiting quorum sensing by the ordered nano-pillar surface. Meanwhile nano-pillar surface morphology and nano polydopamine (PDA) promote adhesion, proliferation and differentiation of osteoblast precursor cells, then ultimately competitively inhibit biofilm formation on the implant surface. This project intends to reveals the influence of topography, PDA and Ag loading and controlled release pattern on antibacterial properties as well as bone formation in vivo and in vitro, providing new method to address the enormous challenge-prosthesis infection and possessing substantial scientific and clinical significance.

随着钛合金植入物广泛应用于骨科临床，植入物感染及细菌生物膜形成是其面临的一个巨大挑战。对钛植入体进行表面改性，赋予其长期、稳定、广谱和高效的抗菌能力是解决上述挑战的有效途径。本课题拟在钛表面构建仿生纳米柱阵列聚多巴胺载银（Ag）离子（Ag-PDA-Nano Pillar）涂层，利用聚多巴胺的螯合作用缓释银离子实现低毒、长期、稳定、广谱和高效地抗菌粘附和杀菌，大大减少能到达假体周围并粘附到假体表面的细菌量，继而借助有序纳米柱表面孤立、隔离粘附到植入物表面的残存细菌，限制其聚集桥接，抑制菌群反应。同时纳米柱表面形貌和纳米聚多巴胺（PDA）促进成骨前体细胞的附着、增殖和分化，最终在植入物表面竞争性抑制生物膜的形成。本课题拟通过揭示形貌，PDA和Ag的负载及可控释放等对钛植入体体内外的成骨能力和抗菌性能的影响，提出相应的模型，为解决假体感染这一巨大挑战提供了新的方法，具有重要的的科学和临床意义。

植入物相关感染及细菌生物膜形成是骨科在临床面临的一个巨大挑战。本课题致力于钛植入物表面改性，赋予其长期、稳定、广谱和高效的抗菌能力以解决上述问题。.首先是有序纳米形貌的稳定构建和化学负载能力及相应的生物学功能的评估。我们利用阳极氧化法构建了有序二氧化钛纳米管阵列，利用水热法可在其上负载锶元素（NT-Sr），该复合材料能够抑制破骨细胞分化。基于纳米阵列的负载能力，我们在其上利用紫外还原法实现了纳米银的良好负载——二氧化钛纳米管阵列载银（NT-Ag），该材料在体内外均具有强大而持久的杀菌和抑制细菌粘附的能力。.接着我们引入了聚多巴胺涂层以解决本研究中化学负载（Sr、Ag）爆发式释放以及材料表面生物活性不足的问题。在上述方法的基础上通过分子自组装得到多功能NT-PDA-Ag材料，将其上Ag的释放动力学从爆发释放转变为控释模式，并且展现出活性氧清除能力，将早期存在的细胞毒性降到最低。该涂层同样展现了体内外抗菌、抗生物膜形成作用，并且促进成骨细胞的粘附、增殖和扩散，具备良好的骨整合能力。同时，在可控缓释模式下实现的极低剂量纳米Ag颗粒释放，能够激活自噬以促进巨噬细胞向M2表型极化，改善骨免疫微环境并促进骨形成。 .除实现上述化学负载的可控性外，在纳米水平上对物理结构的改造也实现了抗菌、抗生物膜效应。除有序纳米管阵列在空间上显著抑制细菌黏附外，采用水热法于高温条件下制成的无序簇状纳米柱阵列则还可通过物理刺伤杀灭附着于其表面的所有细菌。在纳米柱阵列上进行了纳米银负载和聚多巴胺组装——纳米柱聚多巴胺载银（NRDs-PDA-Ag），该材料在获得离子缓释效应和生物活性的同时实现了联合化学、物理因素全方位广谱杀菌、抗生物膜的效应。.我们开发了完备的材料制作工艺，通过钛植入物表面纳米水平上的结构设计、化学组成以及生物活性化构建，已实现内植物材料表面高度可控式、长期稳定的抗菌、抗生物膜功能，保证生物相容性的同时兼具促骨生成、骨整合的生物学效应，为解决假体感染提供了极具临床转化价值的新型纳米材料。