白血病骨髓免疫豁免微环境的组成和形成机制

Bone marrow (BM) provides a common place for development of immune system and hematopoiesis. To the former BM is the central immune organ. To the latter BM is the tissue from which the blood diseases, e.g. anemia and leukemia, arise. Therefore the microenvironment within BM will form immune-privileged niche (IP-niche) to protect hematopoietic stem cells and leukemia propagating cells as well from immune attack. The IP-niche, particularly in leukemic BM, remains much unknown. We recently reported one this kind of IP-niche (Cancer Cell 25:778). In the proposed project we will investigate this leukemic IP-niche in terms of cellular composition and formation mechanism using the well-established mouse models and advanced techniques of live imaging and immune-assays and start to explore the approach to circumvent IP protection and thus clean up the IP-niche resident leukemic cells.

骨髓是免疫系统和造血系统交汇的地方，对于前者是中枢免疫器官；对于后者是血液病（如白血病）的高发组织，有其独特的区域免疫特征，即形成骨髓免疫豁免微环境（immune-privileged niche, IP-niche）， 特别是在白血病骨髓，IP-niche 庇护白血病干细胞（leukemia propagating cells, LPCs）免受免疫杀伤，我们最近在Cancer Cell报导了这样的niche，但是该IP-niche的细胞组成和形成机制尚不清楚。因此，拟在本申请项目利用成熟的疾病模型和技术，研究这些内容，阐释骨髓造血组织的区域免疫特征，探明LPCs获取免疫豁免的机制，初步探索突破该免疫保护的策略。

骨髓对于免疫系统是中枢免疫器官；对于造血系统是血液性疾病（如白血病）的高发组织，有其独特的区域免疫特征：骨髓中形成免疫豁免微环境（immune-privilege niche，IP-niche)保护白血病干细（leukemia-propagating cells , LPCs)免受免疫细胞的攻击。这也是白血病复发的主要原因之一，而该niche的细胞组成和形成机制却尚不清楚。前期我们首次报道了白血病小鼠模型化疗后其骨髓中产生治疗诱导微环境，我们命名为NSM-niche（Duan CW, et al. Cancer Cell, 2014）。研究发现，当正常骨髓niche被浸润性生长的白血病细胞破坏以后，白血病干细胞会重新建立一个保护性niche进行躲藏并逃避化疗，除去其功能也不能清除NSM-niche里所有的LPCs，可能该niche通过其他机制保护LPCs。由此，我们联想到骨髓微环境IP-niche的免疫豁免功能：白血病骨髓IP-niche的存在。.我们目前研究的主要目的是：1. 建立并利用白血病骨髓IP-niche模型，检测骨髓微环境对白血病细胞的免疫豁免保护作用；2. 建立小鼠骨髓（股骨和胸骨）的3D成像系统，实现原位观察白血病小鼠骨髓中白血病细胞的分布及其与niche组成细胞（Nestin+细胞、内皮细胞、OPN+细胞和Sca-1+细胞）的相互作用，可在原位准确判断白血病骨髓豁免微环境的细胞组成，研究骨髓IP-niche保护机制。.经过初步分析我们发现，在白血病小鼠模型中，输入脾脏免疫细胞或anti-CD19 CAR-T后，大量白血病细胞被杀死，但是还有少许白血病细胞存活，这些细胞主要成群分布在骨内膜附近，骨髓中央没有白血病细胞残留。说明小鼠骨髓骨内膜附近可能给白血病细胞提供了一个免疫豁免保护微环境。而参与组成免疫豁免微环境的细胞和分子成分，以及免疫豁免保护机制，还有待进一步研究。.通过以上研究，我们期望进一步证实在白血病骨髓中存在保护白血病细胞的IP-niche，为研究白血病骨髓区域免疫特征打下重要基础，已经并继续对实现国家自然科学基金重大研究计划“组织器官区域免疫特性与疾病”的总体科学目标做出贡献。