骨髓免疫微环境在allo-HSCT后重建中与造血干细胞和白血病干细胞的相互作用及其调控机制

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (allo-HSCT) has advanced to a routine procedure for treating patients with hematological malignancies by redirecting the immune microenvironment. Unfortunately, cure is often hampered by relapse of the underlying disease, graft-versus-host disease, or delayed hematopoietic recovery, which account for the majority of complications after allo-HSCT. Hence, immune microenvironment reconstitution is therefore an area of intensive research. However, the number of studies that exploring the mechanisms for the interaction between “immune niche”, hematopoietic stem cells (HSCs) and leukemic stem cells (LSCs) are limited. Our preliminary studies demonstrated that excessive immune reactions such as graft-versus-host disease (GvHD) may lead to a block in normal hematopoietic differentiation of HSC proceeds toward common myeloid progenitor (CMP) and megakaryocyte/erythrocyte progenitor (MEP), while, insufficient immune system caused LSCs immune escape, long term dormancy, as well as relapse initiation after HSCT. Based on these findings, in this study, we propose to achieve following objectives by using both patient samples and animal models: to explore the role of immune microenvironment reconstitution after allo-HSCT in HSC/HPC differentiation blockage; to evaluate the biological characteristics and key regulatory mechanisms underlying LSC immune escape. These studies will provide directions on developing interventional strategies to prevent leukemia relapse, and promote hematopoietic recovery after allo-HSCT and in turn to increase curative rate of allo-HSCT.

异基因造血干细胞移植后免疫微环境的重建对促进正常造血功能恢复、清除白血病(干)细胞起着至关重要的作用，对移植患者临床转归有关键影响，但目前针对移植后骨髓免疫微环境与干细胞相互作用的系统研究鲜有报道。我们前期研究表明，移植后免疫反应过度，即移植物抗宿主病导致正常造血干细胞/祖细胞(HSC/HPC)向红系巨核系祖细胞(MEP)分化障碍；而免疫反应不足，则白血病(干)细胞发生免疫逃逸导致疾病复发。我们拟在此基础上，进一步从大样本移植患者临床及动物模型两方面入手，研究移植后免疫微环境重建并参与HSC/HPC分化过程中关键细胞、功能基因及信号分子；探索不同免疫微环境应激状态下白血病(干)细胞免疫逃逸相关功能基因及信号通路的分子机制；从而为防治移植后白血病复发、减少移植并发症、促进移植疗效提高提供新的思路；并为免疫微环境与造血干细胞及其恶变而来的白血病干细胞的相互作用模式与机制提供理论基础。

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗白血病等恶性血液病的有效方法，但移植后白血病复发、移植物抗宿主病（GVHD）及造血重建不良是提高移植疗效的瓶颈。我们和前人既往研究结果提示，移植后骨髓免疫微环境重建过程中免疫细胞与造血干祖细胞和白血病（干）细胞的相互作用具有关键影响，但相关研究报道不多。我们以临床allo-HSCT及小鼠allo-HSCT模型为研究对象，围绕移植后免疫微环境的重建过程、在正常造血功能恢复和白血病（干）细胞（LSC）免疫逃逸的作用和机制展开深入研究。研究结果首次明确了临床移植后骨髓免疫微环境重建过程和规律及其与外周血T细胞亚群重建的异同。将移植后早期不同时间点的代谢组学、转录组学与临床数据结合，综合分析发现以甘油磷脂代谢产物为主的改变与aGVHD的发生相关，胆碱激酶等相关代谢酶的表达水平亦发生显著改变，为早期预测aGVHD、及时干预提供了新思路新方法。以移植后血小板恢复不良为切入点，系统性观察了移植患者的骨髓免疫微环境与造血干祖细胞的相互作用，移植后aGVHD显著抑制了正常造血干祖细胞的增殖和向MEP分化，从而影响了血小板恢复，此类患者预后极差。其机制与免疫打击下造血相关信号通路改变，MEP生成相关正向调控基因表达下调有关，为探索改善血小板恢复不良患者的预后提供了理论基础。通过临床allo-HSCT后复发相关因素分析及allo-HSCT后小鼠白血病复发模型研究表明，c-Kithigh白血病干/祖细胞高表达PD-L1与免疫逃逸相关，调节免疫微环境组分可延缓移植后白血病复发；移植后早期短期去除供体CD4+ T淋巴细胞可抑制aGVHD、增强GVL效应，与CD8+T细胞在淋巴造血组织和GVHD靶器官免疫微环境中的反应机制不同相关，为免疫微环境在GVHD和GVL效应中的作用及机制提供了重要证据。这些研究结果表明，移植后骨髓免疫微环境在正常造血功能恢复、清除白血病(干)细胞中起着至关重要的作用，为阐明移植后造血功能恢复不良和白血病复发的机制以及探索靶向干预策略提供了新的认识。