急性白血病骨髓微环境在治疗过程中的微生态演化

Bone marrow (BM) microenvironment is a microecosystem in which the hematopoietic cells and its niches hierarchically coexist and mutually regulate to fulfill hematopoiesis. The homeostasis of hematopoiesis will be markedly disturbed by leukemia infiltration and therapy. Recently we for the first time reported that leukemia-propagating cells (LPCs) build a protective niche in the BM to evade therapy. The niche is called therapy-induced niche (TI-niche). But the ecological changes in the BM caused by the TI-niche and its influences in “normal” hematopoiesis and the mechanism in which TI-niche protects LPCs remain to be investigated. In the proposed project we will address these key issues by using the modern biological imaging systems in combined with in situ omics and functional assays in our advanced leukemia models. The studies will have implications in further exploring appropriate therapeutic methods eliminating LPCs and promoting recovery of hematopoiesis.

骨髓是个微生态系统，各级造血细胞与其所处的微环境（niche）相互依存和调节，组成和维持造血稳态。当白血病细胞浸润其中，造血发生紊乱，特别在治疗过程中，骨髓微生态环境发生显著改变。最近申请者率先报道，治疗过程诱导形成保护白血病干细胞的微环境，即治疗诱导微环境(therapy-induced niche, TI-niche)，导致治疗失败，但是TI-niche改变骨髓微生态环境的生物学特性及其保护白血病细胞和影响正常造血的机制亟待深入研究。本项目将在申请者前期的新发现和新概念的指导下，结合使用先进的生物学、影像学、原位组学技术，研究TI-niche组成细胞的来源和生物学特性；TI-niche中白血病细胞的亚克隆结构和演化规律；TI-niche抑制正常造血的微生态学机制。为进一步研究合理的治疗方法，有效清除白血病细胞，同时促进正常造血恢复提供理论指导和实验依据。

骨髓是个微生态系统，各级造血细胞与其所处的微环境（niche）相互依存和调节，组成和维持造血稳态。当白血病细胞浸润其中，造血发生紊乱，特别在治疗过程中，骨髓微生态环境发生显著改变。本项目负责人率先报道（Cancer Cell 25:778）了治疗诱导微环境(therapy-induced niche, TI-niche)。治疗过程诱导形成TI-niche，保护白血病干细胞免受化疗损伤，导致治疗失败。但是TI-niche改变骨髓微生态环境的生物学特性及其保护白血病细胞和影响正常造血的机制亟待深入研究。本项目在申请者前期的新发现和新概念的指导下，结合使用先进的生物学、影像学、原位组学技术，研究了i，不同类型白血病细胞和造血细胞在骨髓中定植的喜好微环境各不相同，可以归纳为三种分布模式，对治疗的反应不同，干扰其分布模式可以有效提高治疗效果；正所谓“橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳”。关于这方面的成果，文章在整理投稿中。ii，针对TI-niche保护白血病干细胞（LPCs）的机制，我们设计了双靶向纳米药物，同时靶向niche和LPCs，取得非常好的治疗效果，有望进行开发利用。相关成果报道在Advanced Functional Materials （2020，30: 2000309）杂志上。iii，研究了TI-niche中白血病细胞克隆性演化规律，找到关键克隆决定因子，相关文章发表在CDD、Leukemia、Blood等杂志上。iiii，研究发现，不同类型白血病细胞浸润骨髓，其细胞运动和增殖动力学不同，决定了其造成骨髓病理性损伤的类型和程度。对细胞动力学进行干预，可以预防骨髓出血性坏死的发生。该发现有望对领域带来重大影响，可以发表在高影响因子的杂志上。总之，本项目按着申请书和计划书，基本完成了所规划的研究内容，取得不少创新性发现，其中一些成果颇有转化应用前景，已经成功申请一项专利，其它的还在申请中。因此无论在理论上或应用上将为本领域做出不俗的贡献。