发育过程中FEV调控造血干细胞自我更新的机制和转换

Leukemia is the most frequent malignancy in pediatric oncology. Our previous studies demonstrated that most of childhood leukemias are prenatal in origin. Newly we also detected that the leukemias of prenatal origin consistently express the transcriptional factor FEV. Further we found FEV is a specific regulator on fetal hematopoiesis regulating hematopoietic stem cell, (HSC) generation in AGM and fetal HSC selfrenewal. However, several developmental issues of FEV that are related to leukemia origination remain to be investigated: what is the epigenetic basis of the dynamics of FEV expression in development? what is the mechanism in which FEV regulates selfrenewal in fetal HSCs? and how the mechanism is changed when HSCs migrate from fetal liver to the postnatal bone marrow. In the proposed project we will address these issues by using modern techniques in biologic imaging, in situ omic, and functional assays of HSCs. These studies will provide developmental basis for further investigating the origin of childhood leukemias.

白血病是儿童最常见的肿瘤，我们的系列研究证实儿童白血病多起源于胚胎造血，新近又发现出生前起源白血病多表达转录因子FEV，进一步研究发现FEV是胚胎造血特异性的调控因子，调控AGM区域造血干细胞（HSCs）的生成，并调控胚胎HSCs的自我更新，出生后在骨髓造血细胞中沉默，其功能被其它因子取代。但是FEV在胚胎HSCs调控自我更新的机制和在骨髓HSCs的转换过程尚不清楚，本项目拟在申请者系列前期发现的基础上，结合使用可靠的功能实验和现代的影像学及原位组学技术，研究FEV动态表达的表观遗传学特征、FEV调控胚胎HSCs自我更新的分子机制、该机制在出身后HSCs被取代的过程。为研究儿童白血病出生前起源提供发育生物学基础。

白血病是儿童最常见的肿瘤，我们的系列研究证实儿童白血病多起源于胚胎造血，新近又发现出生前起源白血病多表达转录因子FEV，进一步研究发现FEV是胚胎造血特异性的调控因子，调控AGM区域造血干细胞（HSCs）的生成，并调控胚胎HSCs的自我更新，出生后在骨髓造血细胞中沉默，其功能被其它因子取代。但是FEV等基因在胚胎HSCs调控自我更新的机制和在骨髓HSCs的转换过程，以及转换异常与白血病发生的关系尚不清楚，本项目在申请者系列前期发现的基础上，结合使用可靠的功能实验和现代的影像学及多组学技术，完成了如下研究内容，并取得重要发现：i，发现胚胎发育时期造血干祖细胞（HSPCs）在早期胎肝中最不稳定，所形成的突变，能保留至出生后在骨髓微环境中定植，并发展为白血病。相关文章在高水平杂志修稿之中。ii，对不同发育时期（从胚胎到衰老）HSPCs的多组学（转录组、表观遗传组、基因组）比较分析，发现了HSPCs在出生后功能转换中基因组稳定性动态变化的分子生物学基础；在发育过程中，FEV等造血相关转录因子的三维基因组结构和染色质开放性发生显著变化，并且和基因的动态表达水平以及基因组稳定性具有显著的相关性。有关文章正在整理投稿中。iii，进一步的功能动态演变研究发现，胚胎发育时期发生基因突变的HSPCs在出生后难以像正常HSPCs一样进入静止期，FEV等基因调控的自我更新机制不能正常转换，基因组表现得高度不稳定，和对白血病易感。这部分实验，还在完成之中。这些研究成果将为研究儿童白血病起源和预防提供发育生物学基础。