NDRG1和NDRG3在胚胎植入中的作用及其分子机制

As a key event during reproduction, blastocyst implantation is a highly regulated process. There are striking similarities present between the behavior of invasive embryonic trophoblast cells and that of invasive cancer cells. A better understanding of the mechanism of embryo implantation will likely lead to better insights of various diseases of pregnancy, and lead to better understanding of metastatic cancer cells. The N-myc downstream-regulated gene (NDRG) family consists of four proteins: NDRG1, NDRG2, NDRG3, and NDRG4 in mammals, and has been thoroughly studied as an intracellular protein associated with stress response, cell growth, and differentiation. It has been reported that NDRG1 involved in the pathology of cancer. Till now, detailed mechanisms of NDRG in blastocyst implantation are still poorly understood. Our preliminary study demonstrated that NDRG3 is significantly upregulated by androgen and contribute to the malignant phenotype of tumors. Out results in mice uterus also showed that the temporal and spatial expression of NDRG1 and NDRG3 was highly coincidence with the mice embryo implantation, which suggested that NDRG1 and NDRG3 play an important role in implantation. In the present work, therefore, we aimed to investigate the mechanism of NDRG1 and NDRG3 in implantation through elucidating the expression pattern of NDRG1 and NDRG3 in mice uterus, and tried to elucidate the signaling pathway of NDRG1 and NDRG3. These findings provide the theoretically basis for future development new therapies for previously untreatable infertility and new candidates for the development of specific markers.

胚胎植入是生殖过程的一个关键步骤，与肿瘤发生发展有许多相似生理特性，因此对其分子机制的了解将有助于生育调节技术的发展和肿瘤防治技术的探索。NDRG家族基因广泛表达于对细胞应激信号产生反应的组织器官，并在肿瘤的发生发展中发挥重要的作用。NDRG1和NDRG3是该家族的2个成员，虽然目前对于它们在胚胎植入过程中的功能及其作用机制尚无报道，但我们在前期研究中观察到，NDRG3的表达受雄激素的调控，并与肿瘤细胞的迁移特性相关，而且NDRG1和NDRG3在小鼠围植入子宫内膜组织的表达都呈特异性变化，提示它们可能参与调控小鼠胚胎植入过程。本项目拟在前期工作基础上，从其在小鼠子宫内膜组织中的表达模式和上下游调控途径入手，研究分析NDRG1和NDRG3在胚胎植入中的作用机制，筛选鉴别新的生物标志分子，以期加深对胚胎植入分子机制的了解，并为揭示不孕不育的发生机制及其临床诊治技术的发展提供科学依据和物质基础。

胚胎植入是生殖过程中的关键步骤，成功的胚胎植入过程包括胚胎和子宫内膜识别、黏附、侵润等一系列过程，其任何环节失控都将导致妊娠失败。加强对胚胎植入及其后妊娠维持过程中母胎界面网络调控机制的研究，有助于了解不孕不育的发病机理、发现新的能用于预测妊娠结局的分子标志，因而对于提高不孕不育临床诊治技术具有重要的意义。NDRG家族在细胞的生命过程起着重要作用，而特别引起科研人员兴趣的是NDRG基因家族可能作为一种抑癌基因参与某些肿瘤的发生或发展，肿瘤和胚胎之间在生理特征方面存在着诸多的相似之处，但关于NDRG家族在生殖过程中的作用还少有研究报道。.在本项目中，我们系统研究了NDRG1和NDRG3在妊娠早期小鼠子宫中的表达模式以及卵巢激素对小鼠子宫NDRG1和NDRG3基因表达水平的调节，发现NDRG1和NDRG3基因在早期妊娠过程中呈现动态表达变化模式，而且NDRG3的表达收到卵巢激素的调节，说明NDRG1和NDRG3参与了小鼠早期妊娠过程。并进一步用细胞模型研究了NDRG家族基因参与胚胎植入的作用机制及调节机制，发现NDRG1和NDRG3参与了激素诱导的小鼠基质细胞蜕膜化过程，说明NDRG1和NDRG3可通过调节蜕膜化过程而参与对小鼠早期妊娠过程的调节。进一步我们的研究从我们的动物模型的在体以及立体研究延伸到人反复流产病例，初步探索了NDRG家族基因在反复流产中的作用，发现NDRG1和NDRG3基因在反复流产病人的组织中有特异性表达，说明NDRG家族基因可能参与了反复流产发病机理。.综上所述，通过本项目的研究加深了对胚胎植入及其后妊娠维持过程中母胎界面网络调控的了解，有助于了解不孕不育的发病机理、发现新的能用于预测妊娠结局的分子标志，因而对于提高不孕不育临床诊治技术具有重要的意义。