金黄色葡萄球菌类超抗原蛋白的结构与功能研究

Staphylococcus aureus is a lethal pathogen, which causes a wide range of infections and diseases. Because of the abuse of antibiotics, drug-resistant strains of S. aureus have emerged and spread in recent years and human health are threatened. A number of Staphylococcal superantigen-like proteins (SSLs, including SSL1-14) are secreted by S. aureus and function as protein weapons to attack human immune system and coagulation system, playing important roles in S. aureus infections. Target proteins of some SSLs have been identified, however, the counterparts of other SSLs and their functions remain to be characterized. We will study the structures and functions of S. aureus SSLs and determine the structures of 2-3 SSLs members. We will identify new counterparts of SSLs and determine 1-2 structures of SSL-counterpart complexes. We will analyze the interactions between the S. aureus SSLs and their counterparts, together with other biochemical and cell biological approaches, study the molecular mechanisms of SSLs in S. aureus infections. The inhibitors of SSLs will be screened and designed based on the determined structures and biochemical studies, so that the antimicrobial drugs will be explored. Based on our studies, we will publish 1-2 SCI papers in high-profile journals.

金黄色葡萄球菌是一种致死性病原菌，人感染后能引起多种疾病甚至死亡。因抗生素滥用导致耐药菌株的大量出现和蔓延，使其成为威胁人类健康的重要因素。金黄色葡萄球菌分泌的类超抗原蛋白家族是一类强大的蛋白质武器，可攻击宿主免疫系统、凝血系统，在细菌侵染过程中发挥重要作用。尽管部分类超抗原识别的宿主因子及其功能已有报道，但大部分类超抗原的结构、宿主识别因子和功能仍不清楚。本项目将以金黄色葡萄球菌类超抗原蛋白为研究对象，测定2-3个类超抗原蛋白结构，鉴定宿主中未被发现的类超抗原蛋白相互作用因子，测定1-2个类超抗原蛋白与宿主因子的复合物结构，结合生物化学、细胞生物学等研究手段，阐释金黄色葡萄球菌类超抗原蛋白在宿主感染过程中发挥作用的分子机制, 筛选针对类超抗原蛋白的小分子抑制剂，为研发新型抗菌药物提供科学依据，并发表1-2篇高水平SCI论文。

金黄色葡萄球菌是一种致死性病原菌，人感染后能引起多种疾病甚至死亡。因抗生素滥用导致耐药菌株的大量出现和蔓延，使其成为威胁人类健康的重要因素。金黄色葡萄球菌分泌的类超抗原蛋白家族是一类强大的蛋白质武器，可攻击宿主免疫系统、凝血系统，在细菌侵染过程中发挥重要作用。尽管部分类超抗原识别的宿主因子及其功能已有报道，但大部分类超抗原的结构、宿主识别因子和功能仍不清楚。本项目克隆、表达、纯化了SSL7、SSL10、SLL13、SLL14蛋白，鉴定了SSL13与人基质金属蛋白酶MMP26存在直接相互作用，并通过明胶酶谱实验发现，SSL13对MMP26的明胶酶活性具有抑制作用。此外，我们还验证了SSL10对脐静脉内皮细胞的毒性，鉴定了SSL10可与人脐静脉内皮细胞表面的肿瘤坏死因子受体TNFR1结合，引起细胞坏死。同时，我们解析了SSL10的晶体结构，基于结构分析、体外生化和体内细胞实验，鉴定了SSL10与TNFR1相互作用的关键氨基酸残基，阐明了SSL10与TNFR1相互作用引起脐静脉内皮细胞坏死的分子机制。项目执行期间，发表标注资助号的SCI论文12篇，按计划完成了相应的研究任务；有1名硕士毕业，获得硕士学位，5名博士毕业，获得博士学位。如上所述，我们按照计划，圆满地完成了相应的研究任务。