磷酸酶SHP-2调控T细胞免疫应答的功能分子事件与新型药物靶标

磷酸酶SHP-2在细胞生长、分化及发挥功能中扮演着重要角色，但其在T细胞相关免疫性疾病中的作用尚不明确。众多的自身免疫性疾病一直缺乏理想的治疗药物，寻找并阐明T细胞免疫应答中的新分子事件、发现可供药物调控的新靶标意义十分重要。本研究通过建立T细胞上SHP-2条件性敲除小鼠模型，比较敲除小鼠与野生型小鼠T细胞在细胞表型及功能上的差异，发现SHP-2调控T细胞免疫应答的重要功能分子事件，包括作为磷酸酶功能的SHP-2/磷酸化蛋白相互作用以及崭新的非磷酸酶功能的SHP-2/STAT1相互作用等，并探讨这些分子事件与实验性自身免疫性脑脊髓炎发生发展的相关关系，进一步选择合适的分子事件作为药物靶标，建立相应的细胞和分子评价平台，从SHP-2角度探索调控T细胞免疫应答的新型免疫抑制剂。本研究有助于阐明SHP-2调控T细胞免疫应答的功能分子事件，为自身免疫性疾病的治疗提供新的思路和药物靶标。

磷酸酶SHP-2在细胞生长、分化及发挥功能中扮演着十分重要的角色，但其在T细胞相关免疫性疾病中的作用尚不清楚。本项目通过建立T细胞上SHP-2条件性敲除小鼠，发现SHP-2缺失并不改变正常生理状态下小鼠CD4+及 CD8+T细胞的表型和比例；体外用anti-CD3/CD28 活化，SHP-2敲除后Th1细胞因子IFN-γ和Th17细胞因子IL-17A分泌增加，而对Th2细胞因子IL-4及Treg细胞因子IL-10分泌无显著影响，进一步机制研究发现SHP-2缺失导致T细胞中STAT1及STAT3的磷酸化水平升高。T细胞上SHP-2的敲除对EAE造模后第12天至第30天的发病率和体重无明显影响，但在第30天至第50天这一阶段，敲除鼠与野生鼠相比，发病程度明显减轻。我们还发现磷酸酶SHP-2 抑制剂 NSC87877在2.5 mg/kg剂量下腹腔注射几乎可以完全阻止小鼠 EAE 的发生，这在以往文献报道中具有改善 EAE 症状的小分子化合物中是十分罕见的，其机理是选择性地抑制 MOG抗原特异性“先锋”效应性CD8+ T细胞向中枢的迁移。此外，我们基于小分子Fusaruside发现了SHP-2的非磷酸酶样新功能及其对STAT1信号的选择性调控；基于1类新药艾拉莫德的靶蛋白Act1证实SHP-2/Act1相互作用为IL-17信号的新分子事件；阐明天然新型缩酚酸环肽Trichomide A通过调控SHP-2活性改善活化T细胞介导的接触性皮炎。本项目共发表标注81173070资助的SCI论文9篇，其中7篇发表在影响因子大于5的刊物上，1篇发表在影响因子大于10的刊物上。