肝纤维化多环节生物学事件与白鲜皮复数成分间的对应关系研究

肝纤维化的形成和发展是一个多因素、多环节交错的复杂过程。迄今为止，国内外尚无理想的抗肝纤维化药物或治疗方法。我们的前期研究发现，白鲜皮总内酯显示出良好的抗肝纤维化作用，且具有多靶点和低毒的特点。本项目拟进一步研究白鲜皮内酯类成分与肝纤维化多环节生物学事件之间的对应关系，通过多种肝纤维化动物模型，归纳白鲜皮及其内酯成分改善肝纤维化的体内作用特点，并比较其异同；接着以"肝损伤-炎症-修复"密切相关细胞（肝细胞、肝星状细胞、肝枯否氏细胞、窦状内皮细胞等）以及关键信号分子（PDGF、TGF-β/Smad、STAT1、MMPs等）为平台进行分子机理研究；进一步通过成分的选择性剔除和添加、作用于不同环节成分的组合配比，观察成分在中药中的地位以及成分间的协同互补效应，阐明白鲜皮改善肝纤维化多环节整合效应的科学内涵。本研究不仅可望为阻止肝纤维化提供新的依据，而且有助于建立合理有效的抗肝纤维化治疗策略。

肝纤维化是各种慢性肝病的共同病理学基础，是进一步向肝硬化发展的必经阶段，防治肝纤维化已经成为慢性肝病治疗的重要环节，但肝纤维化的治疗始终缺乏高效低毒的治疗药物。中药白鲜皮临床广泛用于急性风湿性关节炎、皮肤感染、黄疸等一系列炎症性疾病。我们的前期研究发现，白鲜皮提取物显示出良好的抗肝纤维化作用，且具有多靶点和低毒的特点。本项目通过四氯化碳和胆管结扎所致小鼠肝纤维化模型发现，白鲜皮中的梣酮可显著改善肝纤维化的各项指标，减轻肝脏病理改变和胶原沉积。进一步的机理研究表明，梣酮可通过上调肝星状细胞的IFN-γ/STAT1从而抑制TGF-β信号通路，同时通过抑制MAPK信号通路，实现其对肝星状细胞活化和功能的调控；梣酮还能干预HSP47与胶原的结合从而达到降低胶原合成的目的。利用制备液相将梣酮从白鲜皮中选择性剔除，发现白鲜皮抑制肝星状细胞的功能显著减弱，提示梣酮是白鲜皮影响肝星状细胞功能的主要活性成分。此外，白鲜皮中的另一成分黄柏内酯可通过抑制Th1特异性转录因子T-bet的表达从而下调效应性T细胞的功能，并具有保护肝细胞膜的作用；黄柏酮可通过下调NF-κB的活性从而抑制肝枯否氏细胞的活化。以上结果提示，白鲜皮中的复数成分影响了肝纤维化形成过程的不同环节，从而发挥协同互补的整合调节效应。本研究不仅为阻止肝纤维化提供了新的候选化合物，而且将有助于建立合理有效的抗肝纤维化治疗新策略。本项目共发表标注30973920资助的SCI论文8篇，其中4篇发表在影响因子大于4的刊物上；申请国内发明专利3项；参加国际学术交流1次，国内学术交流3次。