中枢神经变性异病同治的细胞与分子基础

The past 10 years, the diagnosis of neurological disorders has made great strides, due to the rapid development of neuroimaging and molecular biology. In contrast, the treatment is still difficult. Although the pathogenesis of neurodegenerative diseases is still not clear, but it presents many similar pathological and clinical manifestations such as the co-exist of synaptic protein α-nuclear, Tau protein and beta-amyloid, olfactory dysfunction, synaptic impairment and neural degeneration. It is possible that brain's immune and inflammatory microenvironment is important molecular events that trigger neuronal degeneration and functional defects. This issue is to observe the similarities and differences between inflammatory microenvironment at different brain regions and different time points through PD, AD and EAE models, understand the space-time interpretation of Rho kinese (ROCK) expression and activation under inflammatory microenvironment, analyses the relationship between ROCK activation and synaptic dysfunction/inflammatory reaction. By using lentiviral iRNA interference, we try to explore the bridge and the weight of ROCK during inflammatory responses and neurodegenerative diseases. By using hydrochloric fasudil as original drug, combined with novel ROCK inhibitor or pharmaceutical preparation containing ROCK inhibitor, we try to investigate their potential of treatment for different neurodegenerative diseases, and demonstrate the mechanisms of its action. In short, we are trying to understand the intrinsic link between the inflammatory microenvironment and ROCK during the process of neurodegenerative diseases in both theory and practice levels, and provide our findings for different neurodegenerative diseases with similar therapeutic intervention.

近10年来，由于神经影像和分子生物学迅速发展，神经系统疾病的诊断取得了长足进步。相比之下，其治疗仍然举步维艰。尽管目前神经变性的发病机制仍不清晰，但可呈现诸多相似病理和临床表现如嗅觉障碍，突触受损及神经元变性，免疫炎症微环境可能是触发神经变性和功能丧失的重要分子事件。本课题通过不同神经变性（PD，AD和MS）的模型,观察不同时间，脑区和细胞炎症微环境的异同点;了解Rho激酶激活的时空演绎及对炎性微环境，神经突触和细胞存亡的关系; 采用慢病毒iRNA干扰，探讨Rho激酶在神经变性和炎症反应中的桥梁和权重;利用盐酸法舒地尔为母体,结合新型Rho激酶抑制剂和含Rho激酶抑制剂的药物组合，探讨异病同治的潜在可能和相应机制。总之，我们试图在理论和实践层面了解神经变性病变在炎性微环境和Rho激酶分子之间的内在联系，为中枢神经系统炎性变性疾病的机制研究和干预治疗，为异病同治的可能设想提供我们的研究结果。

近10年来，由于神经影像和分子生物学技术的迅速发展，神经系统疾病的诊断取得了长足的进步。相比之下，神经系统疾病的治疗仍然举步维艰。中枢神经系统变性病是一组以中枢神经系统神经元逐渐发生变性、凋亡所导致的神经退行性疾病。目前治疗大都治标不治本，并不针对神经元损伤的具体原因，故无法阻断神经元继续变性死亡的过程，不能达到真正意义上的治疗。因此，了解神经变性的细胞和分子机制，从而寻找真实有效的干预靶点，提高疾病的预防和治疗效果是临床神经科学迫切需要解决的现实问题。. 我们利用临床多发性硬化（MS），帕金森病（PD）和阿尔茨海默病（AD）的实验动物模型（实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE），LPS-诱导的PD和MPTP-诱导的PD以及APP/PS1双转基因AD小鼠），观察了Rho激酶抑制剂Fasudil异病同治的治疗效果，以及EAE模型髓鞘保护，PD模型黑质多巴胺神经元保护以及AD模型β-淀粉样蛋白（Aβ），磷酸化Tau蛋白和BACE的病理学改善。我们的结果清晰地表明：Fasudil可以有效阻止这类神经变性疾病的发生和发展，明显改善疾病的病理学异常，显示了异病同治的预期设想。同时，在此基础上进行了初步的药物作用的细胞和分子机制探索。. Fasudil在不同的实验模型中，显示了某些共同的细胞分子作用机制，其中特别重要的是Fasudil有效诱导炎性M1小·胶质细胞/巨噬细胞向抗炎M2型细胞转化，从而抑制组织内炎性细胞因子IL-1，IL-6和TNF-a的产生，减轻炎性微环境。同时，Fasudil促进组织内神经生长因子BDNF和GDNF产生，有助于神经保护和再生。在周围免疫系统，Fasudil调节免疫再平衡，减少炎性细胞中枢清润，有效减轻组织内炎性M1型小胶质细胞活化。. 总而言之，Rho激酶激活和脑内炎性免疫反应普遍存在于神经变性病理过程中，Rho激酶成为神经系统疾病新药研发的重要靶点，也是神经元变性和突触损害的重要机制。我们的结果显示了Fausidl治疗不同神经变性疾病模型的有效性，提示了神经变性“异病同治”的细胞和分子基础，构成了Fasudil“异病同治”的靶细胞，赋予“异病同治”理论在新的历史条件下新的含义。