脑免疫炎性反应小胶质细胞的两面性及其亚群研究

神经系统和免疫系统在体内，特别是脑内，形成错综复杂的网络调节，维护脑内微环境的相对稳定。小胶质细胞是这个调节网络中及其重要的细胞群，既可作用神经元，又可影响T细胞。脑免疫炎性反应最先启动小胶质细胞由静止转向激活，从而显示对神经元的破坏或保护的双刃剑。我们在体外细胞模型，实验动物模型和人脑标本三个层面，较为全面的研究正常和炎性-变性环境下：1）小胶质细胞是否存在表型和功能不同的细胞亚群，从而行使不同功能；2）探索诱导或修饰小胶质细胞亚群转化的分子，及其作用机理；3）研究不同表型和功能小胶质细胞对神经元保护和损伤的影响，以及分子基础或信号通路。我们试图通过这些研究阐明脑炎性-变性环境下小胶质细胞作用两面性的表型和功能特征以及互相转化的分子基础，了解小胶质细胞作用神经元以及调节T细胞功能的分子机理或信号通路，为解释脑内炎性-变性反应小胶质细胞的两面性，探索更为有效的治疗靶点提供理论和实验依据。

小胶质细胞是中枢神经系统的重要组成部分，又是脑内的主要免疫效应细胞，形成错综复杂的网络调节，维护脑内微环境的相对稳定。正常成年人脑中，小胶质细胞处于相对静息状态，而在免疫炎性病理过程中，小胶质细胞显示激活的细胞形态，在向病灶区移行的同时，可以产生神经毒性分子和神经营养因子，具有致炎和抗炎的双重作用。本课题的主要目的是了解和阐明免疫炎症过程中小胶质细胞的两面性及其细胞亚群，为了解小胶质细胞激活在疾病发生发展中的作用和临床干预治疗提供理论和实验依据。 . 我们利用不同的体外细胞模型和体内动物模型（EAE，PD 和AD），较为全面地研究正常和炎性-变性环境下小胶质细胞极性的演绎和转换，我们得出如下结论：1）利用体外细胞模型和多种实验技术，LPS和IFN-g刺激小胶质细胞激活为M1性炎性细胞，而法舒地尔则可部分逆转其为M2型细胞。2）.在EAE模型，中枢神经系统和外周免疫系统的小胶质细胞和巨噬细胞表现为炎性M1细胞为主，而法舒地尔治疗可以明显地抑制M1性细胞，维持或增加M2性细胞，显示了M1/M2比例的减少。3）在LPS经鼻诱导的PD模型，脑内呈现明显的M1性小胶质细胞升高，尔法舒地尔治疗则可显著抑制M1炎性细胞，刺激M2型抗炎细胞。4）在AD的细胞模型，INF-γ在诱导M1型小胶质细胞反应同时，增加细胞表面结合Aβ的某些受体，有助于Aβ介导的神经元死亡。法舒地尔的作用仍在进行之中。. 因此，我们认为小胶质细胞的二面性是由于其表型和功能不同的亚群所致，具有针对性的抑制M1性细胞，诱导M2型细胞是今后设计药物的靶标，对于了解疾病的进展和缓解都有重要的理论和实际价值。