活性肽药物的吸收机制及药动-药效学研究

There has been increasing attention toward the development of peptides and protein drugs over the last 10 years. Previous studies have focused on digestion of these drugs by peptidases, producing amino acids that can be absorbed in the gastrointestinal mucosa. Recent research has demonstrated that differing and active peptides pass through the intestinal epithelium, or have direct impact on the peripheral regulation to exhibit their significant effect. However, the mechanism of action of these peptides in both direct and metabolic formulation after oral administration remains unknown. The current study focuses on both the absorption mechanism and material basis of active peptide drugs after oral administration.. The described project is based on pharmacokinetic and pharmacodynamic factors, including the structures of active peptides and the formation of active peptide fragments, as well as the peripheral regulation, with the following specific aims. Aim 1: To qualitatively and quantitatively analyze active peptide and fragment absorption. Aim 2: To evaluate direct and indirect drug effects and further develop the PK-PD model. Aim 3: To reveal the pharmacodynamic material basis and target, structure-absorption-active relationship and provide a theoretical basis for guiding peptides affect evaluation,peptide drug delivery and molecular modification. Completion of these studies will provide a platform for studying peptide drug absorption mechanism and material basis, thereby showing the important theoretical and applied significance.

活性肽药物研究是目前关注的热点。经典理论认为口服蛋白和多肽需降解成氨基酸方可吸收。最新研究提示蛋白和多肽可通过胃肠道上皮细胞及细胞间隙转运或胞吞运输吸收，也可形成活性代谢肽段吸收进入体内，或通过外周调控发挥药物效应。上述假说目前还缺乏足够的实验证实，活性肽口服发挥药效的药代物质基础和机制仍不明,尚需对活性肽在生物体内的吸收机制和物质基础进行全面深入的研究。. 本课题拟综合活性肽自身结构特点、活性代谢肽段和外周调控等方面的药代和药效因素，从活性肽在胃肠道吸收转运和代谢稳定两方面入手，定性定量分析活性肽和活性代谢肽段的吸收规律和机制，结合直接和间接药效动力学研究，建立PK-PD模型，揭示其药效物质基础/机制和靶部位、构-动-效关系，为评价和发现活性肽的药效，指导活性肽药物递药策略和分子改造提供理论依据。本课题将为活性肽药物吸收机制和药效物质基础研究提供方法体系，具有重要的理论及应用意义。

随着生物药物技术的发展，蛋白与多肽类药物已成为全球制药行业发展非常迅速、具有良好前景的领域之一。与小分子化学药物相比，生物药物具有特异性高、毒副作用小、药理活性强、临床成功率高等优势；然而，这类药物相对分子量大、脂溶性差、易降解、口服难以通过生物膜屏障。目前，生物药物的体内过程不清、作用机制不明、药代-药效（PK-PD）不相关等因素严重阻碍了其研发进程。.本项目以系列生物活性肽（奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽、谷胱甘肽、匹多莫德及ADC药物T-DM1等）为模型药，开发了系列基于质谱联用技术的活性肽药物及其活性肽段的定性定量分析技术，如：基于MALDI-TOF/MS和IMScope的组织成像技术，实现生物药物体内分布过程的可视化；基于高分辨质谱LC-IT-TOF/MS和LC-Q-TOF/MS的定性分析技术，实现对体内外原型成分及代谢物的快速鉴定；基于UPLC-MS/MS和Skyline的定量分析技术，实现大分子药物的准确定量。研究成果发表在药代动力学和药物分析权威期刊（ACA, Talanta, JPBA, JCB等）。在此研究基础上，通过建立酒精性胃损伤、水浸束缚急性应激、APAP肝损伤等体内、体外动物及细胞模型，系统地进行了长抑素类似物多肽（奥曲肽、兰瑞肽、伐普肽）和谷胱甘肽等活性肽的药代、药效结合研究；通过对这类药物在生物体内的吸收处置规律和药理活性的结合研究，在阐明活性肽原形成分及其活性代谢成分的吸收规律和机制的同时，还能在一定程度上揭示这些活性肽的药理活性、作用机制以及引起这类药物药代-药效(PK-PD)不相关的主要因素。此外，通过对生长抑素类似物的构-动-效关系研究发现，奥曲肽灌胃给药后，在胃液中稳定性好，不仅可以分布于胃粘膜选择性地作用于生长抑素受体亚型2（SSTR2）直接发挥胃损伤保护作用，同时可透过胃粘膜进入体循环发挥间接作用，药效强度与静脉给药相当；该研究结果充分证实了开发生长抑素类药物口服制剂的可行性与必要性，该研究成果已申请专利（CN 105168115 A）。.基于本项目研究，发表相关的SCI文章17篇，申请专利1项，培养博士研究生4名，硕士研究生3名，超额完成任务。