细胞药物代谢动力学新技术及新模型的研究

经典的药物代谢动力学（PK）研究常通过测定血浆中药物浓度间接反映靶器官药效，而现代研究表明药物在肝、脑、肿瘤等特殊组织中的处置不能简单地以宏观体内药浓体现，只有阐明药物在靶细胞内的动力学行为才更能清晰地表达其对靶细胞的作用特点。目前国外细胞药物代谢动力学（Cellular Pharmacokinetics）研究方兴未艾。由于肿瘤细胞内代谢酶、转运蛋白的特殊性及多药耐药的产生，抗肿瘤药在肿瘤细胞内的PK行为更具复杂性。本项目以肿瘤细胞为切入点，紫杉醇、阿霉素等为模型药，全面深入地研究药物在细胞内的PK行为及与靶点结合的动力学过程，建立能够有效预测并评价药物与靶点结合的细胞药代动力学技术与模型；构建肿瘤耐药逆转剂和抗肿瘤前药的细胞药代动力学研究技术体系；结合药效动力学（PD）研究，为抗肿瘤药的预测、筛选、评价提供系统的细胞药代动力学示范性研究，为新型抗肿瘤药及其靶点的发现提供技术平台。

经典的药物代谢动力学研究常通过测定血浆药浓度间接反映靶器官药效，而现代研究表明药物在肿瘤等特殊组织中的处置不能简单地以宏观体内药浓体现，只有阐明药物在靶细胞内的动力学行为才更能清晰地表达其对靶细胞的作用特点。现有的大多数抗肿瘤药物是以肿瘤细胞内的核酸或蛋白质为靶点，药物必须精确定位到细胞内的靶作用部位，才能有效发挥疗效。尽管国外曾有报道提出细胞药物代谢动力学的说法，但是仅限于药物在细胞内的摄取、分布及外排等的初步研究，未涉及动力学范畴，尚未系统阐明药物在靶细胞内处置的动力学过程和规律，也未建立PK-PD模型。. 本项目研究创新性地提出“靶细胞药代动力学”的研究新理论与新方法，把细胞视为一个单元，研究药物在细胞/亚细胞水平的吸收、代谢、分布、消除的精细过程，阐明其作用机制，实现了药代动力学研究从“宏观”到“微观”的转化。该理论与方法体系获得了国际认可，应邀发表在药代动力学权威期刊Drug Metab Rev, 2011,43(3):335-345。. 在靶细胞药代动力学技术突破的基础上，以阿霉素为模型药物，建立了“整体细胞→亚细胞器→分子靶点”多层面递进的靶细胞PK-PD全新研究模式，定量揭示了阿霉素耐药的细胞药代机制；以肿瘤化疗增敏剂为切入点，发现人参皂苷Rh2可以通过抑制细胞/亚细胞水平的P-gp的功能和表达改变阿霉素的细胞药代动力学行为，定量揭示了人参皂苷Rh2逆转肿瘤多药耐药的靶细胞药代动力学机制。研究成果发表在Drug Metab Dispos, 2010, 38(12): 2179-2187、Br J Pharmacol, 2012, 165(1):120-134、Drug Metab Dispos, 2012, 40(10):1900-1908。. 基于以上研究成功拓展了靶细胞药代动力学的研究内容与科学内涵，阐明了23羟基白桦酸增强抗肿瘤药效、降低心肌毒性的机制，获得专利授权2项；进一步建立了抗生素耐药的靶细胞药代动力学研究的新技术与新模型，获得江苏省自然科学基金（BK2010437）的资助；开展了基于靶细胞药代动力学的纳米制剂生物学评价，获得江苏省科技支撑计划（BE2010723）的资助。