GRP78与乳腺癌细胞中Heregulin信号转导的交互调节

肿瘤发生、发展是多因素参与的复杂过程。促细胞分裂的生长信号是诱导细胞增殖的始动因素，生长因子通过跨膜受体将信号传递到胞内。上皮生长因子受体在多种恶性肿瘤中高表达。以ErbB2为代表的上皮生长因子受体与乳腺癌关系密切。ErbB2扩增或过表达导致肿瘤侵袭、转移能力增强。因此，ErbB2也是乳腺癌靶向治疗的一个重要靶标。生长因子Heregulin（HRG）可通过与其受体ErbB3/ErbB4结合间接作用于ErbB2，从而启动一系列信号转导过程。分子伴侣蛋白GRP78也与肿瘤发生、发展关系密切。如同其它热休克蛋白一样，GRP78也参与信号转导调节或介导某些信号转导。本项目在前期工作发现HRG可诱导GRP78表达，以及抑制GRP78表达可干预HRG诱导的细胞增殖等基础之上，拟深入研究GRP78与乳腺癌细胞中HRG信号转导的交互调节，这将进一步增进对GRP78的调控、生物学功能及HRG信号转导的了解。

上皮生长因子受体（EGFR、ErbB2等）及其配体如heregulin (HRG)等调控多种细胞生物学进程。EGFR、ERBB等在多种恶性肿瘤中高表达。深入了解肿瘤细胞中生长因子信号转导具有重要意义。GRP78是一个多功能的分子伴侣。本课题对GRP78这一与肿瘤进展关系较密切的蛋白在HRG这一生长因子信号转导中的作用进行了研究。该研究发现HRG及ErbB对乳腺癌细胞中GRP78表达具有上调作用，抑制ERBB2表达削弱了HRG诱导GRP78，ERBB2抑制剂也可抑制HRG诱导GRP78表达。同时，HRG诱导GRP78表达也依赖于PI3K/Akt/mTOR及MAPK。RNA干扰抑制GRP78表达削弱了HRG诱导的ErbB2、AKT、ERK1/2磷酸化。此外，GRP78抑制剂EGCG也削弱了HRG诱导的ErbB2、AKT、ERK1/2磷酸化，同时抑制了HRG诱导GRP78表达。抑制GRP78表达可削弱HRG刺激细胞增殖的作用。以上研究结果揭示了分子伴侣GRP78在HRG/ERBB信号转导中的作用，也提示GRP78可作为阻断肿瘤细胞中HRG信号转导的潜在靶标。