突触核蛋白γ在TGF-β信号转导及肝癌转移中的作用机制

γ-Synuclein (SNCG) is not only expressed in nervous system, but also overexpressed in a variety of human cancer including liver cancer. Overexpression of SNCG significantly correlates with cancer metastasis, while the mechanisms underlying the promotion of cancer metastasis by SNCG remain elusive. Therefore, it warrants further study to reveal the mechanisms for the tumor-promoting effects of SNCG. As a proto-oncogene and an effector in TGF-β signaling, Twist1 also promotes cancer metastasis. Our preliminary data reveal that SNCG can be induced by both TGF-β and Twist1 in liver cancer cells. Moreover, SNCG promotes TGF-β- and Twist1-induced liver cancer cell migration and invasion. Thus, the current project aims to investigate roles of SNCG in TGF-β signaling and HCC metastasis. We will investigate the regulation of SNCG expression by TGF-β and Twist1, the effects of Twist1 or SNCG knockdown on TGF-β-induced HCC cell migration and invasion, the effects of SNCG on non-SMAD TGF-β signaling and the effect of SNCG knockdown on TGF-βR- or Twist1-induced cancer metastasis, etc. This project may provide important insights into the functions of SNCG in cancer progression.

突触核蛋白γ（SNCG）除了在神经系统表达之外，也在包括肝癌在内的多种恶性肿瘤中表达。 SNCG表达水平与肿瘤转移密切相关，但其促转移的分子机制仍不明晰，有待于深入研究。原癌基因Twist1也促进肿瘤转移，同时也是转化生长因子-β (TGF-β) 信号通路中的重要因子。我们预实验发现TGF-β及Twist1均可诱导肝癌细胞中的SNCG表达, SNCG促进TGF-β及Twist1诱导肝癌细胞迁移、侵袭。因此，本课题拟深入研究SNCG在TGF-β信号转导及肝癌转移中的作用机制。主要内容包括TGF-β及Twist1对SNCG表达的调控作用及机制、抑制Twist1或SNCG表达对TGF-β诱导肝癌细胞迁移与侵袭的影响、SNCG对TGF-β诱导的非SMAD信号通路的影响及机制、抑制SNCG表达对TGF-βRI与Twist1诱导肝癌转移的影响等。该研究对深入揭示SNCG在肿瘤进展中的功能具有重要意义。

TGF-β在胚胎发育及肿瘤发生、发展中均发挥重要作用。突触核蛋白γ（SNCG）也在多种侵袭、转移性肿瘤中表达，与肿瘤患者不良预后相关。SNCG促进肿瘤转移的机制还不清楚。本项目对TGF-β诱导肝癌细胞中SNCG表达的作用及机制、SNCG促进TGF-β及Twist1诱导的肝癌细胞迁移、侵袭、SNCG促肝癌转移的作用机制等进行了研究。实验结果表明对TGF-β通过SMAD-Twist1途径诱导SNCG表达，从而促进TGF-β及Twist1诱导肝癌细胞迁移、侵袭。TGF-β通过Smad诱导Twist1表达，Twist1进而与SNCG启动子结合并增强启动子活性，最终促进SNCG表达。SNCG敲降可拮抗TGF-β及Twist1对肿瘤细胞迁移、侵袭的促进作用。在作用机制层面，研究表明SNCG可与MKK3/6结合并抑制其被蛋白酶体降解、增强其稳定性，从而促进TGF-β诱导的MKK3/6及其下游的p38MAPK磷酸化。SNCG敲降还抑制TGF-β诱导MMP-9表达。抑制p38MAPK可削弱SNCG促进MMP-9表达及肝癌细胞侵袭的作用。最后，动物实验表明SNCG可促进肝癌细胞肺转移，p38MAPK抑制剂可有效抑制SNCG对肝癌肺转移的促进作用。综上，本研究结果揭示了SNCG在TGF-β-MKK3/6-p38MAPK信号转导中的作用及机制，以及SNCG通过通过促进p38MAPK磷酸化发挥促肝癌转移的作用。这些研究对于深入认识SNCG在肿瘤中表达调控机制、剖析SNCG的功能特别是在TGF-β信号转导中的作用、以及SNCG促进肿瘤转移的分子机制等具有重要的科学意义。本研究也提示p38MAPK可作为治疗SNCG高表达肿瘤的一个潜在靶标。