AMPK在肝癌发生、发展中的作用及其对阿司匹林预防肝癌的影响

AMPK is a target of salicylate acid, the metabolite of aspirin. As an important energy sensor, AMPK has both anti-cancer and pro-tumor effects, and confers resistance to some drugs. Aspirin is a promising cancer chemopreventive agent. This project aims to develop liver-specific AMPK knockout mice model to investigate the effects of AMPK on DEN/CCl4/ethanol-induced hepatocarcinogenesis. in addition, we will investigate whether aspirin can prevent DEN/CCl4/ethanol-induced hepatocarcinogenesis, and how AMPK may affect the chemoprevention of hepatocarcinogenesis by aspirin. Furthermore, we will develop AMPK knockout hepatocarcinoma cell line to dissect the mechanisms underlyling the above-mentioned processes. The clarification of whether AMPK inhibits or promotes tumorigenesis is helpful for development of anti-cancer agents. Whether AMPK affects the prevention of liver cancer by aspirin may be a rationale for combination of aspirin and AMPK-targeted agents.

AMPK（AMP-activated protein kinase）是阿司匹林代谢产物水杨酸的一个靶标。AMPK作为细胞内重要的能量感受分子在恶性肿瘤中既可发挥抑癌作用，也可发挥促癌作用，并导致肿瘤对某些药物耐药。阿司匹林是一个有前景的肿瘤化学预防药物。本课题拟建立肝脏特异AMPKα1敲除小鼠模型，研究AMPK对二乙基亚硝胺/四氯化碳/乙醇诱导肝癌发生、发展的影响，并研究阿司匹林是否具有预防二乙基亚硝胺/四氯化碳/乙醇诱导肝癌的作用，以及AMPK对阿司匹林预防肝癌的影响。此外，我们还将结合AMPK敲除的肝癌细胞深入研究相关机制。明晰AMPK究竟主要发挥抑癌作用还是促癌作用将对抗肿瘤药物研发具有重要指导意义。 厘清AMPK对阿司匹林预防肝癌的影响的意义在于指导制定更合理、有效的肿瘤防治方案，亦即是否有将阿司匹林与AMPK靶向药物联合应用的必要性。

蛋白激酶AMPK是细胞内的一个重要能量感受分子，参与调解细胞代谢及应激反应等过程。AMPK对于肿瘤具有正、反两方面的作用，如促进癌细胞增殖及抑制肿瘤转移。AMPK也是水杨酸的靶标之一。本课题主要是研究肝脏特异敲除AMPKα1对于化学诱导肝癌发生的影响，以及AMPK对阿司匹林（乙酰水杨酸）抗肝癌作用的影响，进一步探索增强阿司匹林抗肝癌作用的手段。本研究结果表明肝脏特异敲除AMPKα1对于化学诱导肝癌发生无显著影响，但抑制AMPK可增强肝癌细胞对阿司匹林的敏感性。阿司匹林可通过AMPK增强Akt/ERK磷酸化，上调MCL1表达，索拉芬尼可抑制阿司匹林诱导MCL1表达，联合应用阿司匹林与索拉芬尼可协同抑制肝癌。此外，阿司匹林还可通过AMPK抑制尿素循环限速酶氨甲酰磷酸合成酶（CPS1）表达，导致可溶性腺苷酸环化酶（sAC）活化，cAMP合成增加，最终上调PKA-CREB/ATF1通路。抑制PKA或下调CREB/ATF1均可增强肝癌细胞对阿司匹林的敏感性。此外，本研究还发现天然产物小檗胺可抑制阿司匹林诱导CREB/ATF1磷酸化，联合应用阿司匹林与小檗胺可协同抑制肝癌细胞生长以及肝癌移植瘤生长。本研究对揭示AMPK在肝癌细胞中的作用及改进阿司匹林防治肝癌的作用具有重要意义。