建立条件表达替代抗原的转基因新模型探究自身耐受诱导的新机制

对自身抗原免疫耐受机制的研究是揭示许多重要疾病发病机理的关键性科学问题。目前人们对免疫耐受的机制还缺乏深入的了解，这也是自身免疫病及肿瘤免疫治疗难以取得明显疗效的主要原因。利用最新的转基因技术和抗原设计方法，我们建立了诱导表达替代自身抗原的靶向转基因新模型，在染色体的特定位点条件性地表达一个单拷贝抗原决定簇清楚的组织特异性替代抗原。初步的结果提示发育早期表达的抗原能诱导强烈的CD8+T细胞耐受，但发育晚期表达的抗原则推迟CD8+T细胞耐受的产生。在此基础上，本课题将利用已建立的转基因小鼠新模型，着重研究不同发育阶段表达的自身抗原对机体产生特异性T细胞和B细胞免疫耐受的影响，以及在不同条件下诱导免疫耐受的新机制。

免疫耐受是机体保持自身稳态的关键环节，对于维持自身耐受和清除肿瘤细胞等过程非常重要。然而，很少研究涉及到对发育不同阶段起始表达的自身抗原的耐受动态。更好理解免疫耐受的产生及其机制可能会为肿瘤、自身免疫病等重要临床疾病提供新的线索。在本项目中，我们利用了一种新型的诱导表达的转基因动物模型，系统研究了自身抗原的表达动态如何影响自身耐受的产生。我们的主要发现包括：（1）胚胎期表达的自身抗原能够诱导完全的CD8+T细胞耐受，以及不完全的CD4+T细胞耐受。（2）新生儿期表达的自身抗原明显损伤了机体产生抗原特异性的CD8+T细胞反应。（3）在成人期初次表达的自身抗原不能诱导出有效的免疫耐受。（4）然而，在成人期长期表达的自身抗原最终可以诱导出有效的免疫耐受。（5）在发育过程中肿瘤抗原出现的时间决定了机体对肿瘤的易感性，这可能与相应的抗肿瘤免疫相关。这些结果有力支持了我们在本项目中提出的假说，即：发育早期的抗原表达能够诱导强烈的免疫耐受，而发育晚期表达的抗原可能延迟产生有效的免疫耐受。本研究的发现提示可能需要考虑新的策略去打破长期表达的肿瘤抗原可能形成的免疫耐受。