高原急性缺氧致心肌损伤的关键分子及机制研究

Cardiac dysfunction caused by acute altitude hypoxia seriously threats the health of the plateau population. Previous studies which focused on the pulmonary vascular resistance factors were difficult to interpret its pathogenesis. According to our previous on-site research evidence, we proposed that direct myocardial injury caused by hypoxia is an important mechanism of rapidly traveling highlands-induced cardiac dysfunction. Studies suggest that stromal interacting molecule 1 (STIM1) may be a key molecule in regulation of intracellular Ca2+ level ([Ca2+]i) in cardiomyocytes under hypoxia conditions, but the relative mechanisms remain to be elucidated. In combination from our findings and previous studies, we hypothesized that STIM1 may have effect on mitophagy levels and FAO pathway by regulating [Ca2+]i in cardiomyocytes, leading to direct myocardial injury in acute altitude hypoxia. In order to clarify the key role of STIM1 in myocardial injury induced by hypoxia at high altitude, aims of this study are to investigate the effects of calcium signal, mitophagy, FAO, myocardial injury and cardiac dysfunction, from primary cells, isolated heart as well as whole animal levels, utilizing molecular biology and positron emission computed tomography (PET), immunofluorescence and confocal microscopy methods. Studies from this project shall provide new theoretical basis and intervention targets for the prevention and treatment of cardiac damage in extreme environment.

高原急性缺氧导致的心功能不全严重威胁人群身体健康，既往围绕肺血管阻力因素的研究难以诠释其发病机制。基于我们前期高原现场研究证据，提出缺氧直接造成心肌损伤是急进高原心功能不全的重要机制。研究提示基质交感分子1(STIM1)可能是缺氧条件下调控胞内Ca2+水平介导心肌损伤的关键分子，但其相关机制亟待阐明。综合既往研究和我们近期发现，提出科学假说：STIM1可能通过调节胞内Ca2+水平，对心肌细胞线粒体自噬水平及脂肪酸氧化（FAO）途径产生影响，导致了高原急性缺氧直接心肌损伤。项目拟通过对STIM1等关键分子的干预，从整体动物、离体心脏、原代细胞三个层次，综合应用正电子发射计算机断层显像、免疫荧光、激光共聚焦等手段，观察钙信号、线粒体自噬、FAO、心肌损伤及心脏功能的变化，以期阐明STIM1在高原缺氧致心肌损伤中的关键作用，为高原极端环境心脏损害的防治提供新的理论依据和干预靶点。

高原急性缺氧导致的心脏功能改变严重威胁高原人群健康，但相关机制不清楚。项目采取高原现场研究与模拟高原实验研究相结合的模式，系统研究了高原缺氧致心脏功能改变的表现特征、影响因素、临床意义、遗传机制、分子机制及干预策略。在急性高原缺氧心脏功能改变的表现特征方面，率先报道了急进高原人群右心不同步现象，首次发现急进高原人群心房功能改变以右心房功能损害为主要特征；在急性高原缺氧心脏功能改变的影响因素方面，首次揭示平原基础心率决定高原心脏反应，首次发现高原心脏功能改变与急进高原人群动态血压改变和心脏超声Notch现象有关；在急性高原缺氧心脏功能改变的临床意义方面，首次发现心脏超声参数（二尖瓣侧壁瓣环位移）可预测急性高原病发生，首次发现高原心脏功能改变与急性高原病发生相关；在急性高原缺氧心脏功能改变的遗传机制方面，发现与急进高原人群心脏泵功能改变相关的新基因多态性位点（PPARA rs6520015, rs7292407），并首次构建了急进高原人群心肺适能下降的联合预测模型；在急性高原缺氧心脏功能损害的分子机制方面，发现高原缺氧抑制心肌细胞自噬和氧化磷酸化，蛋白组学揭示PACS2是高原缺氧心脏损害的关键分子，PACS2敲除加重高原心脏损害，过表达PACS2防止高原缺氧引起的上述改变，进一步解析线粒体功能障碍的分子机制发现线粒体-内质网偶联（MAM）介导了内质网-线粒体Ca2+转运，敲减PACS2抑制MAM形成，减轻线粒体功能障碍及凋亡通路活化；在急性高原缺氧心脏功能损害的干预策略方面，随机对照临床试验发现，曲美他嗪有效防止心肺适能下降，进而降低急性高原病发生率。项目共发表学术论文30篇，中文核心期刊论文6篇，SCI论文24篇，总影响因子97.7、最高影响因子20.4；项目部分成果写入《高原心血管响应机制与急性高原病防治系列研究与应用》，并获得中华医学科技奖一等奖；主审专著1部；培养博士后1名，博士3名，硕士研究生8名。项目成果有望为防治高原极端环境心脏损害提供新的理论依据和干预策略。