EAF-ELL复合体参与细胞重编程关键因子表观遗传调控的分子机制

细胞重编程关键因子在细胞分化和去分化转换过程中主要通过表观遗传机制来进行调控，阐明细胞重编程关键因子表观遗传调控的分子机制，不仅能为寻找新的多能干细胞诱导因子提供启示，而且还可以帮助我们解析一些重大疾病发生发展的分子机理。我们在前期研究工作中发现：Eaf1、Eaf2和ELL（EAF-ELL复合体）能有效激活DNA甲基化转移酶基因DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的表达、有效抑制细胞重编程关键因子的表达，并且Eaf1和Eaf2还能与组蛋白H3K4甲基化转移酶MLL相互结合。本项目旨在我们前期研究工作的基础上，进一步验证EAF-ELL复合体对DNA甲基化转移酶的激活作用、对细胞重编程关键因子的抑制作用以及与MLL相互结合的功能重要性，阐明EAF-ELL复合体在表观遗传调控中的生物学功能，揭示EAF-ELL复合体参与细胞重编程关键因子表观遗传调控的分子机制。

ELL是MLL的一个重要融合基因，它与EAF基因家族形成一紧密复合体，对于它们的生物学功能知之甚少。本课题研究了它们在基因调控中的作用，发现：ELL是E2F1的一个下游基因, 它通过招募HDAC1导致E2F1的去乙酰化,从而抑制E2F1的转录活性, 在DNA损伤修复中发挥保护作用；Eaf1和Eaf2通过与beta-catenin 相互结合，抑制其转录活性，从而负调控经典Wnt/beta-catenin信号通路；Eaf2是一个低氧诱导的、HIF-1alpha的特异下游基因，它能特异结合HIF-1alpha，抑制HIF-1alpha的转录活性；斑马鱼eaf1通过抑制foxo3b的表达，调控gata1和spi.1的转录活性，从而影响斑马鱼血细胞的发生。