ELL在斑马鱼血细胞和血管发生中的生物学功能

血细胞和血管发育是包括人类在内的脊椎动物早期胚胎发育及整个生命活动中的重要事件，它的任何异常将严重阻碍正常发育并导致危重疾病（如：血液病、恶性肿瘤、心脏病等）。弄清血细胞和血管发生的分子机制将有助于我们认识人类相关疾病的发生机理。本项目以斑马鱼为研究材料，利用现代发育及分子生物学技术，研究急性粒细胞白血病相关基因ELL在斑马鱼早期胚胎血细胞（特别是红细胞）和血管发生过程中的作用，可望阐明（1）ELL在斑马鱼血细胞和血管发生过程中的重要功能；（2）ELL影响斑马鱼血细胞（特别是红细胞）发育的分子机制；（3）ELL影响斑马鱼血管发育的分子机制；（4）FOXO5、BTG1和TSP1在斑马鱼早期胚胎发育过程中的生物学功能。本项目的实施和完成，不仅可以帮助我们认识急性粒细胞白血病相关基因在血细胞和血管发生过程中的生物学功能，而且还可为我们认识人类相关疾病发生的分子机制提供有益的启发。

本项目利用斑马鱼模型和细胞培养系统，并结合生物化学和分子生物学技术，对ELL在早期胚胎发育过程中的功能，特别是在血管和血细胞发生中的作用及其机制进行了系统研究。本研究阐明：1. ELL可以作为转录因子通过激活血管形成抑制因子TSP1的表达来抑制斑马鱼早期胚胎血管的形成。2. ELL的重要结合蛋白Eaf1通过抑制Foxo3b的表达来行使功能，Foxo3b通过与血细胞形成关键因子Gata1和Pu.1紧密结合，抑制它们的转录活性，从而调控斑马鱼早期胚胎血细胞的发生。3. ELL的融合蛋白MLL对于斑马鱼血细胞的发生不可缺少。MLL通过调控Gadd45alpha的表达，来影响斑马鱼胚胎早期血细胞的发生。此外，ELL的结合蛋白Eaf1和Eaf2通过调控经典Wnt/beta-catenin 信号传导途径来影响斑马鱼早期胚胎发育。