胰高血糖素样肽1对严重烧伤大鼠神经胶质细胞免疫反应的影响

严重烧伤导致的神经精神疾病越来越引起社会关注。烧伤后脑组织的早期病理改变是炎性细胞浸润，促炎性细胞因子和趋化因子表达增高等。因此，如何降低神经免疫反应，减少神经损伤是烧伤领域研究的新课题。.　　最新研究表明，胰高血糖素样肽１（GLP-1）不仅能降低创伤后高血糖，对实验性神经系统疾病也有强烈的保护作用，并具有潜在的免疫调节功能。.　　本研究采用大鼠烧伤模型，系统观察烧伤后大脑的神经免疫学变化，尤其是神经胶质细胞的表型和功能的改变；并通过中枢和外周注射GLP-1的类似物Ex-4，观察Ex-4能否纠正烧伤引起的胶质细胞免疫反应异常，并通过调节外周单核细胞功能，减少中枢炎性细胞浸润；进一步通过体外试验，揭示GLP-1调节胶质细胞免疫反应的信号转导机制，为GLP-1的临床应用奠定基础。

本课题采用小鼠烫伤模型，从多个层次及不同侧面观察了烧伤后大脑神经免疫学改变，尤其是胶质细胞的表型和神经细胞功能的变化，并观察一种能和肌动蛋白结合并进行剪切的凝胶溶蛋白在中枢的表达和断裂；观察外周注射凝胶溶蛋白或胰高血糖素样肽-1 （Glucagon-like peptide 1，GLP-1）类似物Exendin-4（Ex-4）对烧伤小鼠外周和神经免疫的影响。以上研究对于深入认识烧伤脓毒性脑病和采用胰泌素治疗危重症高血糖具有重要理论意义和临床价值。. 实验结果证实，烧伤后小鼠大脑发生显著的神经免疫学改变，如大量炎性细胞浸润、神经元凋亡和坏死、炎性细胞因子升高和胶质细胞激活，凝胶溶蛋白表达增加并剪切为两个小片段。而静脉注射凝胶溶蛋白可以显著减轻中枢炎症反应，降低动物死亡率，改善外周T细胞功能。但是，腹腔注射Ex-4出乎意外地能增加烧伤小鼠的死亡。进一步研究发现，Ex-4可以通过促进T细胞向免疫抑制性Th2漂移而抑制T细胞功能，并促进脾细胞凋亡。此外，腹腔注射Ex-4能增加烧伤小鼠脾脏CD11b+Ly6G-Ly6C+巨噬/单核细胞的比例，表明Ex-4对单核细胞分化有一定作用。在体外，Ex-4还能经由PI3K/mTOR/S6K信号转导通路影响RAW264.7单核/巨噬细胞一氧化氮的生成和IL-10/IL-12的平衡。上述结果表明，严重烧伤后中枢产生一系列神经病理改变，可能是烧伤病人认知下降的病理生理学基础；Ex-4虽然能够降低烧伤高血糖，但是可抑制机体免疫功能，为临床采用GLP-1或其类似物治疗危重病提供预警。