胰高血糖素样肽-1受体介导星形胶质细胞“代谢记忆”诱导脑缺血耐受的分子机制

Metabolic disorders caused by cerebral ischemia are important reasons for neuronal damage and functional deficits. Energy metabolism in astrocytes is required to sustain neuronal activity during ischemia, which is closely related to brain ischemic tolerance. Our previous studies found that the neuroprotective effects of GLP-1 receptor activation showed "memory effect". It showed GLP-1R agonist significantly reduced infarct volume induced acute ischemia-reperfusion injury on 6 days after GLP-1R agonist treatment stopped, but the mechanism is unclear. Previous results found that GLP-1 receptor expressed in astrocyte. The expression of GLP-1 receptor increased after cerebral ischemia-reperfusion injury. So in this project we proposed hypothesis that the "memory effect" of GLP-1 maybe induced by the activation of energy metabolism in astrocytes. The effect of "metabolic memory" could induce brain ischemic tolerance, which provide energy in follow-up ischemic injury in order to exert "memory neuroprotective effect". In our research, we plan to investigate the important function of GLP-1 receptor in energy metabolism of astrocytes and the molecular mechanisms of astrocyte "metabolism memory effect" mediated by glucagon-like peptide-1 receptor on brain ischemic tolerance. The aim of this study is to reveal the novel mechanism of astrocyte "metabolism memory effect" to explore new target for drug-induced cerebral ischemic tolerance and provide new strategies for prevention and treatment of ischemic brain injury.

脑缺血引起的能量代谢障碍是导致神经细胞损伤和神经功能缺失的重要原因。星形胶质细胞的能量代谢途径对于维持缺血时神经元活动至关重要，与神经元缺血耐受性的产生密切相关。我们前期研究发现激动GLP-1受体产生的神经保护作用具有“记忆效应”，在停药后第6天仍能够显著减少急性缺血再灌注损伤后的梗死体积，但机制不清。研究发现，星形胶质细胞上存在GLP-1受体，缺血性损伤可增加星形胶质细胞GLP-1受体表达，据此我们提出假说，GLP-1可能通过活化星形胶质细胞的能量代谢途径产生“代谢记忆”，诱导脑缺血耐受，在后续缺血损伤时为神经元活动提供能量，发挥脑缺血保护作用的“记忆效应”。本项目拟在整体和离体水平证实GLP-1受体在星形胶质细胞能量代谢过程中的重要功能，阐明“代谢记忆”产生的分子机制。旨在揭示星形胶质细胞产生“代谢记忆”的新机制，为药物诱导脑缺血耐受发现新靶标，为缺血性脑损伤提供新的预防和治疗策略。

缺血性脑卒中是严重威胁人类健康的重大疾病，脑缺血引起的能量代谢障碍是导致神经细胞损伤和神经功能缺失的重要原因。星形胶质细胞的能量代谢途径对于维持缺血时神经元活动至关重要，与神经元缺血耐受性的产生密切相关。我们前期研究发现激动GLP-1受体产生的神经保护作用具有“记忆效应”，在停药后仍能够显著减少急性缺血再灌注损伤后的梗死体积，但机制不清。研究发现，星形胶质细胞上存在GLP-1受体，缺血性损伤可增加星形胶质细胞GLP-1受体表达，据此我们提出假说，GLP-1可能通过活化星形胶质细胞的能量代谢途径产生“代谢记忆”，诱导脑缺血耐受，在后续缺血损伤时为神经元活动提供能量，发挥脑缺血保护作用的“记忆效应”。本项目在整体和离体水平上进行研究，在C57BL/6J小鼠上确证了GLP-1诱导脑缺血保护的“记忆效应”的存在及作用规律，GLP-1受体激动剂exendin-4能够呈剂量依赖性的显著降低缺血再灌注损伤后的神经缺陷程度和缺血梗死体积，这种神经保护作用在停药6天后依然存在，且不依赖于其对血糖和胰岛素水平的影响，也不是由于体内残留的药物所发挥的作用。将C57BL/6J小鼠脑内GLP-1R的表达沉默后，给予exendin-4没有表现出神经保护作用的“记忆效应”，进一步确定中枢GLP-1受体参与介导脑缺血保护作用的“记忆效应”。exendin-4对于脑缺血再灌注损伤的保护作用和脑内GLP-1受体介导的能量代谢途径相关，通过活化星形胶质细胞的能量代谢途径，增强了葡萄糖和乳酸的转运，这种诱导脑缺血耐受的“记忆效应”与激活PI3K/AKT/mTOR通路相关。本研究进一步明确了GLP-1受体介导的神经保护作用具有“记忆效应”，阐明了GLP-1受体在星形胶质细胞能量代谢过程中的重要功能，揭示了星形胶质细胞产生“代谢记忆”的新机制。