1型糖尿病缺血/再灌注心脏易损性增加的新机制：心肌脂联素抵抗

糖尿病患者缺血性心脏病的发病率和死亡率均远高于正常人群，亟需探寻其有效防治措施。脂联素（APN）是由脂肪细胞合成和分泌的细胞因子，我们前期发现APN可激活其受体而减轻硝化/氧化应激，保护缺血/再灌注（I/R）心肌(Circulation,2007)，而APN信号激活减少则心肌损伤加重(Circ Res,2010)，提示APN具有确切的心脏保护作用。流行病学资料显示1型糖尿病患者心脏缺血易损性增加；而我们在预实验中发现，1型糖尿病小鼠血浆APN水平增高、心肌APN受体AdipoR1表达减少。那么，糖尿病I/R心肌易损性增加与APN的关系究竟为何？为什么高水平APN反而无保护作用？这些问题尚不清楚。本课题拟在我们前期发现和预实验基础上阐明：①1型糖尿病血浆APN水平及心肌组织其受体表达是否变化，其时相特点为何，是否存在心肌脂联素抵抗（MAR）；②如存在，其对糖尿病I/R心肌易损性的影响。

糖尿病患者缺血性心脏病的发病率和死亡率均远高于正常人群，亟需探寻其有效防治措施。脂联素（APN）是由脂肪细胞合成和分泌的细胞因子，我们前期发现 APN 可激活其受体而减轻硝化/氧化应激，保护缺血/再灌注（I/R）心肌(Circulation,2007)，而 APN信号激活减少则心肌损伤加重(Circ Res,2010)，提示 APN 具有确切的心脏保护作用。流行病学资料显示 1 型糖尿病患者心脏缺血易损性增加；而我们在预实验中发现，1 型糖尿病小鼠血浆 APN 水平增高、心肌 APN 受体 AdipoR1 表达减少。那么，糖尿病 I/R 心肌易损性增加与 APN 的关系究竟为何？为什么高水平 APN 反而无保护作用？本课题在我们前期发现和预实验基础上阐明了以下问题：①1 型糖尿病血浆 APN 水平及心肌组织其受体表达的变化，其时相特点如何，是否存在心肌脂联素抵抗（MAR）；②如存在，其对糖尿病 I/R 心肌易损性的影响。所得研究结果如下：.（1）1 型糖尿病小鼠血浆脂联素水平随着病程延长，呈早期增高，晚期下降的趋势。而受体 AdipoR1 表达则表现为早期表达降低，晚期升高。提示 1 型糖尿病小鼠早期可能存在脂联素抵抗，晚期可能存在低脂联素血症。（2）再灌注前补充外源性脂联素球状片段对 1 型糖尿病小鼠早期 MI/R心肌损伤无保护作用，而 AICAR 可减轻 MI/R 后心肌损伤，提示早期 AdipoR1 的降低可能是脂联素干预无保护作用的原因。（3）再灌注前补充外源性 gAD 可减轻 1 型糖尿病小鼠晚期 MI/R 的心肌损伤，提示低脂联素血症可能是晚期 1 型糖尿病小鼠 MI/R 后心肌损伤加重的原因。（4）1 型糖尿病小鼠随着病程延长，其氧化/硝化损伤加重，MI/R 后其氧化/硝化损伤进一步加重，而 gAD 和 EUK134 可改善氧化/硝化程度并可减轻 MI/R 后心肌损伤。提示氧化/硝化应激是脂联素保护 1 型糖尿病小鼠缺血/再灌注心肌损伤的关键因素。此研究结果彻底阐明了糖尿病血浆脂联素水平及心肌脂联素敏感性的变化趋势、及其对心血管系统的影响，可望为糖尿病缺血性心脏病的防治提供新思路和新靶点。