糖尿病心肌缺血/再灌注损伤的新机制：晚期糖基化终产物受体/硫氧还蛋白硝基化恶性环路

糖尿病心肌细胞对缺血易损性增加是导致糖尿病患者心肌梗死后死亡率增加的主要原因。我们在国际上首先发现硫氧还蛋白(Trx)对心肌I/R损伤有保护作用，Trx硝基化修饰后这种保护作用被取消，但Trx的硝基化修饰的上游调节分子仍然不清楚。有研究表明，晚期糖基化终产物受体(RAGE)可能通过某些蛋白的硝基化修饰调节心肌I/R损伤，但是由哪种蛋白发生硝基化修饰尚不得而知。因此本研究主要通过药理学以及基因干预的方法，采用细胞以及动物在体研究相结合的方式来探明在糖尿病心肌I/R损伤中，RAGE是否是糖尿病动物Trx硝基化失活的上游分子，Trx硝基化失活又是否是糖尿病动物心肌RAGE过表达的原因，以证实我们提出的糖尿病心肌I/R损伤新机制："RAGE/Trx硝基化恶性环路"，为RAGE以及Trx硝基化作为糖尿病缺血性心脏病治疗靶点提供更充分的理论依据。

目前，中国已有超过 9400 万的糖尿病患者，这标志着中国已成糖尿病第一大国。临床观察表明,心血管疾病是糖尿病患者的“头号杀手”。糖尿病患者心肌梗死的发生率及死亡率都较非糖尿病患者高。尽管目前经皮冠状动脉成形术（PCI）以及他汀、ACEI等药物的广泛应用降低了急性心肌梗死患者的死亡率、挽救其心功能，但是仍缺乏具有直接心肌保护的可靠药物及方法。由于心肌细胞是终末分化细胞，因此避免心肌细胞的死亡对于保存心功能至关重要。心肌微血管内皮细胞是心肌与血液交换能量的主要屏障，也是心脏主要的内分泌器官。研究表明，在缺血再灌注损伤过程中，心肌微血管内皮细胞的损伤可能是心肌细胞损伤的促发因素，在再灌注损伤过程中及早干预及治疗心肌微血管内皮细胞将最终避免心肌细胞进一步损伤。因此，心脏缺血再灌注损伤过程中对心肌细胞以及心肌微血管内皮细胞的保护都对整个心功能的保存至关重要。.糖尿病急性心肌梗死患者，即便是经过PCI开通大血管后，其微循环灌注差，“无复流”发生率高；长期随访发现心肌死亡增加、心功能恢复差。这表明糖尿病患者发生心肌梗死后心肌细胞、心肌微血管内皮细胞这两种心肌主要的功能细胞的死亡数量及由此产生的心功能损伤程度均远远高于非糖尿病患者。因此，明确糖尿病导致心肌微血管内皮细胞及心肌细胞对缺血性损伤敏感性增加内在原因，对于降低糖尿病心源性死亡率具有重要意义。硫氧还蛋白（Thioredoxin, Trx）是体内最主要的抗氧化物质之一。Trx可选择性地透过细胞膜进入缺血/再灌注而损伤的心肌细胞并发挥心肌保护作用。更为重要的是，Trx的Tyr49可被硝基化修饰，导致其活性不可逆被抑制，并取消其抗凋亡作用。然而，Trx的这种硝基化修饰的上游调节分子仍不清楚。晚期糖基化终产物受体(RAGE)可能通过某些蛋白的硝基化修饰调节心肌微血管内皮及心肌I/R损伤，但是其机制尚不得而知。本研究探明了在糖尿病微血管内皮及心肌I/R损伤中，RAGE是糖尿病动物Trx硝基化失活的上游分子，Trx硝基化失活是糖尿病动物心肌RAGE过表达的原因。我们证实了糖尿病微血管内皮及心肌I/R损伤的新机制：“RAGE/Trx硝基化恶性环路”，为RAGE以及Trx硝基化作为糖尿病缺血性心脏病治疗靶点提供了充分的理论依据。